a cura del dr. Eugenio Serravalle

Esistono persone che si ostinano a negare l’evidenza, ed è curioso che lo facciano nel nome della Scienza. Il negazionismo dell’esistenza delle reazioni avverse a farmaci e vaccini è paradossale, sia perché contraddice tutto quello che tutta la comunità scientifica e le Istituzioni proposte conoscono (o dovrebbero conoscere), sia perché mina l’autorevolezza, riduce la fiducia dei cittadini, e, di conseguenza, l’adesione ai programmi vaccinali.
La polemica suscitata dalla lettura di un articolo pubblicato su Epicentro riguardante la ADEM è indicativa del clima che stiamo vivendo, con imbarazzate rettifiche dell’Autore, e tentativo di nascondere agli occhi e alle orecchie dei non addetti ai lavori, semplicemente, la verità.
Per questo tracciamo una breve sintesi tratta da una fonte ufficiale, la Guida alla valutazione delle reazioni avverse osservabili dopo vaccinazione (AIFA) e del libro Vaccines and Autoimmunity di Y. Shoenfeld, N.Agmon-Levin, L. Tomljenovic di cui a breve uscirà la traduzione italiana per Macro Edizioni.

Definizione di ADEM

Encefalite, mielite ed encefalomielite acuta disseminata (Acute Disseminated Encephalomyelitis, ADEM) sono fra le possibili patologie infiammatorie del sistema nervoso centrale (SNC) temporalmente associate alla somministrazione dei vaccini. L’encefalomielite acuta disseminata (ADEM) è una malattia infiammatoria demielinizzante del sistema nervoso centrale (SNC). La definizione di caso di ADEM prevede livelli di evidenza più complessi rispetto alle encefaliti. Secondo i criteri proposti dall’International MS Group[1], si parla di ADEM nel caso di un evento clinico con causa infiammatoria o demielinizzante presunta con un esordio acuto o subacuto che colpisce le aree multifocali del sistema nervoso centrale. E’ solitamente polisintomatica e include l’encefalopatia (cioè il cambiamento comportamentale o un alterato livello di coscienza). Ulteriori criteri includono: la presenza di lesioni focali/multifocali che interessano prevalentemente la materia bianca (ma anche quella grigia), senza evidenza di precedenti alterazioni distruttive della sostanza bianca, il miglioramento clinico/radiologico (sebbene possano esserci deficit residui) e l’assenza di altra eziologia che potrebbe spiegare l’evento.  La malattia ha un decorso particolarmente aggressivo e rapido (leucoencefalite emorragica acuta, encefalomielite emorragica acuta e leucoencefalite emorragica necrotizzante acuta) nel 2% dei pazienti, per lo più a seguito di una infezione del tratto respiratorio superiore, con esito spesso letale. L’ADEM ha in genere un decorso monofasico. Nella maggior parte dei casi, l’ADEM fa seguito ad un’infezione (usualmente virale) o a una immunizzazione (“encefalomielite post-infettiva o post-vaccinazione”). Sono più frequentemente chiamati in causa i virus del morbillo, della parotite epidemica, della rosolia, della varicella-zoster, nonché i virus Epstein-Barr, citomegalovirus, herpes simplex, epatite A, coxsackie, con un’incidenza variabile da 1 caso ogni 1000 pazienti con morbillo e varicella a 1 paziente ogni 5000 infezioni per la rosolia[2].

FONTE:http://www.epicentro.iss.it/farmaci/pdf/FEP%202013/Pellegrino.pdf

 

ADEM post-vaccinazione

Le encefaliti, encefalomieliti o mieliti da immunizzazione sono estremamente rare e si verificano soprattutto in relazione ai vaccini a base di virus vivi attenuati[3]. Le prevalenze riportate in letteratura si attestano intorno a circa 1 caso ogni 1.000.000 di dosi dei vaccini MPR, DTaP-IPV e H1N1[4] [5]. In una review sistematica del 2009 relativa ai casi di mielite trasversa successivi a vaccinazione, sono stati identificati in letteratura 43 casi fra il 1970 e il 2009, la maggior parte dei quali correlati al vaccino anti-epatite B (13 casi), MPR (6 casi), DTP (4 casi), e per la rabbia (4 casi)[6].

L’ADEM post-vaccinazione rappresenta il 5-10% di tutti i casi di ADEM[7] [8]. Svariati vaccini sono stati associati ad un aumentato rischio di ADEM, ma al momento l’unica associazione epidemiologica e patologica accertata è quella con il vaccino antirabico Semple. In uno studio del 2013 su dati VAERS/Eudravigilance, i vaccini antipneumococcico, DTaP e MPR sono più frequentemente chiamati in causa nella classe di età 0-5 anni, mentre la vaccinazione anti HPV è più frequentemente riportata nei casi di ADEM con età compresa fra 6 e 17 anni. I vaccini anti-influenzali sono chiamati prevalentemente in causa nell’adulto[9].

Una ricerca su PubMed dei casi di ADEM post-vaccinazione dal 1979 al 2013 ha prodotto 66 risultati. Al fine di includere tutte le possibili varianti di ADEM successive alla vaccinazione, sono stati usati i termini: “encefalite post-vaccinazione”, “encefalomielite post-vaccinazione”, “ADEM post-vaccinazione, “encefalomielite, vaccinazione”, “neurite ottica, vaccinazione”, “vaccinazione neuropatia ottica”. Escludendo i casi di recidiva di Sclerosi Multipla e di neurite ottica isolata, sono risultati 48 casi. Le vaccinazioni più comunemente segnalate come associate all’ADEM/encefalomielite includevano influenza (15 casi), epatite A o B (3 casi), rabbia (3 casi), febbre gialla (3 casi), morbillo (2 casi), rosolia (2 casi), e tetano (2 casi). La maggior parte dei casi di ADEM post-vaccinazione sono correlati alla vaccinazione antinfluenzale, il che potrebbe essere attribuito all’alta percentuale della popolazione che ha ricevuto il vaccino durante l’epidemia di H1N1 dal 2009 al 2012[10].

L’ADEM post-vaccinazione viene solitamente osservata dopo la vaccinazione primaria e molto meno frequentemente dopo i richiami. Tuttavia, ci sono report in cui è stata osservata una ricaduta o un secondo evento neurologico in seguito a ripetute immunizzazioni per lo stesso virus[11].

Il rischio di malattia demielinizzante dopo vaccinazione contro l’epatite B è controverso. Un aumento del rischio per ADEM è stato suggerito in uno studio caso-controllo nel 2002[12], mentre altri autori successivi[13] [14] [15] hanno mostrato un rischio significativo per la Sclerosi Multipla a seguito di immunizzazione per l’epatite B. Per il momento, non esistono ancora studi epidemiologici controllati che forniscano una prova della correlazione causale tra la vaccinazione contro l’epatite B e la Sclerosi Multipla o altre malattie demielinizzanti acute.

I sintomi dell’ADEM compaiono pochi giorni dopo la vaccinazione (media 14,2 giorni), ma ci sono casi in cui la presentazione clinica è avvenuta in ritardo (più di 3 settimane, o anche fino a 5 mesi dopo la vaccinazione). Il decorso clinico dell’ADEM post-vaccinazione varia, ma non sembra differire significativamente da quello dell’ADEM “classica”. Una percentuale di casi di ADEM post-vaccinazione ha successivamente sviluppato Sclerosi Multipla. Le vaccinazioni sono state anche collegate a una riacutizzazione di Sclerosi Multipla o mielite[16] [17]. Esistono numerose segnalazioni di neuriti ottiche isolate (unilaterali o bilaterali) a seguito di vari tipi di vaccinazione contro agenti infettivi[18], tra cui morbillo[19] [20] [21], epatite A e B[22] [23] [24], influenza[25] [26] [27] [28] [29], pneumococco[30], meningococco[31].

L’aumento della diffusione delle vaccinazioni negli ultimi anni (compresi i nuovi tipi di vaccini antinfluenzali e i vaccini contro l’HPV) ha causato un aumento dei casi segnalati di ADEM. E’ ancora da accertare il ruolo degli adiuvanti nell’ADEM post-vaccinazione.

 

Abbiamo riportato parte della bibliografia sull’insorgenza di ADEM post-vaccinica non per pedanteria, ma per dimostrare che questo argomento sia noto e dibattuto.  Occorre ancora stabilirne la frequenza reale e capire se, oltre al criterio temporale, esista un nesso di casualità diretto, e come individuare i soggetti geneticamente predisposti. Per questo i ricercatori effettuano analisi dei dati dei sistemi di sorveglianza post-marketing, che, pur con i limiti noti, sono ad oggi l’unico sistema per valutare cosa avvenga dopo e a causa della somministrazione di farmaci e vaccini a un grande numero di individui. Il limite principale di queste fonti è rappresentato dall’under-reporting, ciò della sotto-notifica delle sospette reazioni avverse. E’ stato stimato che siano segnalate solo il 6% di tutte le sospette reazioni avverse[32]. Nel Rapporto AIFA Vaccini 2017 sulla sorveglianza post-marketing in Italia è descritto un caso fatale di ADEM con nesso di causalità “indeterminato”. Nessun caso di neuromielite ottica, di encefalopatia, di demielinizzazione, ed 1 caso di encefalite con nesso giudicato “non correlabile”.

Lo studio oggetto di polemiche:

  • Pellegrino P, Carnovale C, Perrone V, Pozzi M, Antoniazzi S, Clementi E, et al. (2013) Insorgenza di encefalomielite acuta disseminata: valutazione basata su sistemi di segnalazione degli eventi avversi vaccinali. PLoS ONE 8 (10): e77766. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0077766

FONTE: http://www.epicentro.iss.it/farmaci/pdf/FEP%202013/Pellegrino.pdf

non fa altro che effettuare una analisi dei dati epidemiologici attraverso le informazioni fornite dai database di farmacovigilanza statunitense: Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) e di EudraVigilance (EVPM), un database di tutte le segnalazioni di sospette reazioni avverse gravi dall’Unione Europea (UE). Dal VAERS sono stati presi in considerazione 199 casi, e 205 casi dal database EVPM, classificati come correlati alla vaccinazione e quindi utilizzati nell’analisi epidemiologica. Tutti i rapporti del VAERS hanno registrato il tempo trascorso tra la vaccinazione e l’insorgenza dei sintomi dell’ADEM. L’intervallo di tempo era compreso tra 2-30 giorni dalla vaccinazione nel 61% dei casi, mentre 37 pazienti (19%) hanno sviluppato ADEM dopo un mese. Tali informazioni non sono disponibili nel database EVPM. La vaccinazione contro l’influenza stagionale (FLU) e HPV (HPV2 e 4) erano quelle associate più frequentemente allo sviluppo di ADEM, sia nei database VAERS che EVPM, e rappresentano insieme quasi il 35% dei report complessivi. “Questo studio presenta alcune limitazioni in quanto è uno studio retrospettivo basato su dati ottenuti da sistemi di sorveglianza passivi, che possono soffrire di underreporting” precisano gli Autori.

FONTE:http://www.epicentro.iss.it/farmaci/pdf/FEP%202013/Pellegrino.pdf

 

I ricercatori dell’Unità di farmacologia clinica, dipartimento di scienze biomediche e cliniche Azienda Ospedaliera Luigi Sacco – Università di Milano studiano da tempo questa patologia e sono autori di altre pubblicazioni sull’argomento.

Ad esempio, si interrogano se la vaccinazione anti HPV possa causare l’ADEM:

  • Pellegrino et alt. Can HPV immunisation cause ADEM? Two case reports and literature review (letter to the editor) Multiple Sclerosis Journal 2014, Vol. 20(6) 762–763 DOI: 10.1177 / 1352458513502114

Il profilo di sicurezza dei vaccini anti-HPV, valutato durante gli studi di fase III, ha dimostrato che entrambi hanno un buon profilo di tollerabilità. Di recente, tuttavia, Schäffer et al. hanno fornito un primo rapporto riguardante l’insorgenza di encefalomielite disseminata acuta (ADEM) dopo 23 giorni dalla vaccinazione HPV in una ragazza di 15 anni. Altre relazioni hanno fornito osservazioni simili, indicando una possibile relazione tra vaccinazione HPV e ADEM. La pubblicazione segnala i casi di due ragazze di 13 e 12 anni che hanno sviluppato ADEM rispettivamente dopo vaccinazione primaria e due somministrazioni di richiamo di vaccino HPV. Per una migliore valutazione della relazione tra immunizzazione HPV e ADEM, lo studio ha analizzato i dati dal Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS); dopo valutazione della causalità secondo i criteri della World Heath Organization, sono state identificate 12 segnalazioni di ADEM che potrebbero essere classificate come correlate alla vaccinazione HPV tra il 1° giugno 2006 e il 30 luglio 2012. Considerando questi dati e il numero di dosi di HPV distribuite in questo periodo (46 milioni di dosi), il tasso di segnalazione è stato stimato essere 0,26/106. Nonostante i noti limiti del VAERS, questi dati rafforzano la nostra ipotesi -scrivono gli Autori – di una correlazione tra immunizzazione HPV e ADEM.

Se è vero che la scienza è la ricerca della verità, e non l’affermazione di un dogma precostituito e immutabile, si permetta ai medici e ai ricercatori di continuare il proprio lavoro serenamente, senza censure e minacce. Solo così potremo stabilire davvero la frequenza del rapporto di causalità tra ADEM e vaccinazioni, tra eventi avversi gravi e meno gravi e vaccini, solo così si ridarà credibilità e fiducia nelle Istituzioni sanitarie e nei professionisti della salute.

 

[1]Krupp, L.B., Banwell, B., and Tenembaum, S. (2007). Consensus definitions proposed for pediatric multiple

sclerosis and related disorders. Neurology, 68(16 Suppl.2): S712.

[2] Palace J. Acute disseminated encephalomyelitis and its place amongst other acute inflammatory

demyelinating CNS disorders. Journal of the Neurological Sciences 306 (2011) 188?191

[3] Karussis et al. The spectrum of post-vaccination inflammatory CNS demyelinating syndromes.

Autoimmunity Reviews; 13 (2014): 215?224.

[4] DeStefano et al. Vaccinations and risk of central nervous system demyelinating diseases in adults. Arch

Neurol 2003;60:504?9.

[5] Pellegrino et al. Acute Disseminated Encephalomyelitis Onset: Evaluation Based on Vaccine Adverse Events

Reporting Systems. PLos One, 2013; 8 (10): e77766.

[6] Agmon-Levin N et al. Transverse myelitis and vaccines: a multi-analysis. Lupus. 2009 Nov; 18 (13): 1198-204.

[7] Bennetto, L. and Scolding, N. (2004). Inflammatory/post-infectious encephalomyelitis. J Neurol Neurosurg

Psychiatry, 75(Suppl. 1): 22–8.

[8] Huynh, W., Cordato, D.J., Kehdi, E., et al. (2008). Post-vaccination encephalomyelitis: literature review

and illustrative case. J Clin Neurosci, 15(12): 1315–22.

[9] Pellegrino et al. Acute Disseminated Encephalomyelitis Onset: Evaluation Based on Vaccine Adverse Events

Reporting Systems. PLos One, 2013; 8 (10): e77766.

[10] D. Karussis, P. Petrou Acute Disseminated Encephalomyelitis: Idiopathic, Post-infectious, and Post-vaccination in Vaccines and Autoimmunity

[11]Lapphra, K., Huh, L., and Scheifele, D.W. (2011). Adverse neurologic reactions after both doses of pandemic H1N1 influenza vaccine with optic neuritis and demyelination. Pediatr Infect Dis J, 30(1): 84–6.

[12] Touze, E., Fourrier, A., Rue-Fenouche, C., et al. (2002). Hepatitis B vaccination and first central nervous system

demyelinating event: a case-control study. Neuroepidemiology, 21(4): 180–6.

[13] DeStefano, F., Verstraeten, T., Jackson, L.A., et al. (2003). Vaccinations and risk of central nervous system

demyelinating diseases in adults. Arch Neurol, 60(4):504–9.

[14] Hocine, M.N., Farrington, C.P., Touze, E., et al. (2007). Hepatitis B vaccination and first central nervous system

demyelinating events: reanalysis of a case-control study using the self-controlled case series method. Vaccine,

25(31): 5938–43.

[15] Mikaeloff, Y., Caridade, G., Husson, B., et al. (2007). Acute disseminated encephalomyelitis cohort study:

prognostic factors for relapse. Eur J Paediatr Neurol,11(2): 90–5.

[16] Merelli, E. and Casoni, F. (2000). Prognostic factors in multiple sclerosis: role of intercurrent infections and vaccinations against influenza and hepatitis B. Neurol Sci, 21(4 Suppl. 2): S853–6.

[17] Sutton, I., Lahoria, R., Tan, I., et al. (2009). CNS demyelination and quadrivalent HPV vaccination. Mult Scler, 15(1): 116–19.

[18] van de Geijn, E.J., Tukkie, R., van Philips, L.A., and Punt,H. (1994). Bilateral optic neuritis with branch retinal

artery occlusion associated with vaccination. Doc Ophthalmol,86(4): 403–8.

[19] Stevenson, V.L., Acheson, J.F., Ball, J., and Plant, G.T. (1996). Optic neuritis following measles/rubella vaccination

in two 13-year-old children. Br J Ophthalmol,80(12): 1110–11.

[20] Arshi, S., Sadeghi-Bazargani, H., Ojaghi, H., et al. (2004). The first rapid onset optic neuritis after measles-rubella

vaccination: case report. Vaccine, 22(25–26): 3240–2.

[21] Moradian, S. and Ahmadieh, H. (2008). Early onset optic neuritis following measles-rubella vaccination. J Ophthalmic

Vis Res, 3(2): 118–22.

[22] Albitar, S., Bourgeon, B., Genin, R., et al. (1997). Bilateral retrobulbar optic neuritis with hepatitis B vaccination.

Nephrol Dial Transplant, 12(10): 2169–70

[23] Erguven, M., Guven, S., Akyuz, U., et al. (2009). Optic neuritis following hepatitis B vaccination in a 9-year-old girl. J Chin Med Assoc, 72(11): 594–7.

[24] Huang, E.H.Z., Lim, S.A., Lim, P.L., and Leo, Y.S. (2009).Retrobulbar optic neuritis after hepatitis A vaccination

in a HIV-infected patient. Eye (Lond), 23(12): 2267–71.

[25] Perry, H.D., Mallen, F.J., Grodin, R.W., and Cossari, A.J.(1979). Reversible blindness in optic neuritis associated

with influenza vaccination. Ann Ophthalmol,11(4): 545–50.

[26] Ray, C.L. and Dreizin, I.J. (1996). Bilateral optic neuropathy associated with influenza vaccination. J Neuroophthalmol,16(3): 182–4.

[27] Laffon-Pioger, M., Rocher, F., Cohen, M., et al. (2010). [Bilateral optic neuropathy with loss of vision after an

influenza vaccination in a patient suffering from mixed connective tissue disease]. Rev Neurol (Paris), 166(12):1024–7.

[28] Crawford, C., Grazko, M.B., Raymond,W.R., et al. (2012). Reversible blindness in bilateral optic neruritis associated

with nasal flu vaccine. Binocul Vis Strabolog Q Simms Romano, 27(3): 171–3.

[29] Rubinov, A., Beiran, I., Krasnitz, I., and Miller, B. (2012). Bilateral optic neuritis after inactivated influenza accination. IMAJ, 14(11): 705–7.

[30] Kitazawa, Y., Warabi, Y., Bandoh, M., et al. (2012). Elderly-onset neuromyelitis optica which developed

after the diagnosis of prostate adenocarcinomaand relapsed after a 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccination. Intern Med, 51(1): 103–7.

[31] Laria, C., Alio, J., Rodriguez, J.L., et al. (2006). [Optic neuritis after meningococcal vaccination]. Arch Soc Esp Oftalmol, 81(8): 479–82.

[32] GUPTA, Rohini; MALHOTRA, Apoorva; MALHOTRA, Pavan. A study on determinants of underreporting of adverse drug reactions among resident doctors. International Journal of Research in Medical Sciences, [S.l.], v. 6, n. 2, p. 623-627, jan. 2018. ISSN 2320-6012. Available at: http://www.msjonline.org/index.php/ijrms/article/view/4333>.