a cura della Dr.ssa Valeria Bianchi e del Dr.Lorenzo cellerini

Vari studi a cui si fa riferimento in questo articolo avevano dimostrato come possano essere valide le ipotesi che correlano gli eventi avversi da vaccino ai fattori genetici dei soggetti vaccinati. Gli autori affermano che la conoscenza di un’associazione genetica ai danni da vaccino potrebbe consentire lo sviluppo di test predittivi o di terapie preventive da somministrare insieme al vaccino al fine di prevenirne gli eventi avversi. “Potremmo essere in grado di prevedere tali eventi avversi o di ideare nuovi approcci vaccinali in grado di minimizzare o eliminare del tutto le gravi reazioni correlate ai vaccini”. Tutto questo ha (o sarebbe più corretto scrivere “aveva”?) un nome: ADVERSOMICA, la scienza che studia l’immunogenetica degli eventi avversi da vaccino. Era il 2009 e a coniare questo termine era il National Center for Biotechology Information degli Stati Uniti che aspirava a un approccio più individualizzato della pratica e del calendario vaccinali.

*Mayo Vaccine Research Group, the Program in Translational Immunovirology and Biodefense, and the Departments of Medicine and Molecular Pharmacology and Experimental Therapeutics, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN
Mayo Vaccine Research Group, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN
Department of Pediatric and Adolescent Medicine, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN

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Keywords: genetic association, immunogenetics, vaccine adverse events

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publicationI vaccini hanno consentito un’importante regressione delle malattie infettive, hanno eradicato il vaiolo e salvato vite e rappresentano una delle nostre conquiste in campo sanitario più efficaci ed economiche.1 Allo stesso tempo, man mano che un numero sempre maggiore di vaccini vengono somministrati globalmente, sono aumentate anche le preoccupazioni per gli eventi avversi e le reazioni avverse che rischiano di minare i successi sanitari attribuibili ai vaccini. Ad esempio, la controversia intorno al vaccino morbillo-parotite-rosolia (MPR) e al thimerosal sono l’emblema dei dubbi e delle percezioni sulla sicurezza dei vaccini e sulle reazioni avverse (AEs). Grazie ai progressi tecnologici presenti e futuri come la scansione dell’intero genoma ad alta efficienza, la trascrittomica, l’epigenetica, la proteomica e i nuovi approcci biostatistici alla comprensione di enormi database di informazioni, possiamo comprendere meglio le associazioni e i meccanismi in base ai quali avvengono le singole variazioni geneticamente mediate nella risposta e nella reattività vaccinale. Muniti di tale conoscenza, potremmo essere in grado di prevedere tali eventi avversi o di ideare nuovi approcci vaccinali in grado di minimizzare o eliminare del tutto le gravi reazioni correlate ai vaccini in linea con un approccio più individuale e personalizzato alla pratica vaccinale che abbiamo chiamato adversomica (l’immunogenetica e l’immunogenomica degli eventi avversi ai vaccini a livello, rispettivamente, individuale e di popolazione).

CONOSCENZE ATTUALI

Le risposte ad un vaccino, immunologiche, infiammatorie, idiosincratiche e di altro tipo, sono determinate da una serie di fattori, conosciuti e non, tra cui le caratteristiche individuali (età, sesso, razza, condizione fisica, ecc.), la qualità e la quantità degli antigeni vaccinali, il numero di dosi somministrate, la via di immunizzazione e il patrimonio genetico dell’ospite. Nonostante i grandi sforzi fatti per comprendere la suscettibilità genetica alle malattie infettive2, l’attenzione deve ora essere rivolta a comprendere la suscettibilità genetica agli eventi avversi da vaccino. Nel caso di vaccini vivi, infatti, si potrebbe semplicisticamente immaginare la somministrazione di tali vaccini come un’“infezione” e allo stesso modo studiare concettualmente la suscettibilità  a tali reazioni.

Per meglio sviluppare questo concetto, abbiamo ipotizzato che le reazioni avverse potrebbero non essere casuali, ma che potrebbero essere, in parte, predeterminate geneticamente. Ad esempio, studi iniziali hanno dimostrato che alcune popolazioni sono stranamente più suscettibili alle reazioni al vaccino per il morbillo con stati febbrili post-vaccino di 0,4°C maggiori in 11 diverse popolazioni amerinde rispetto alle popolazioni caucasiche3. Sono state fatte ipotesi sul fatto che le differenze genetiche nelle popolazioni amerinde siano associate con reazioni più marcate al vaccino antimorbillo. Studi su bambini nativi americani hanno rivelato che questi presentano un maggior rischio di contrarre  un’infezione invasiva da Haemophilus influenzae di tipo b rispetto ai bambini bianchi. Diminuite risposte anticorpali IgG2 e IgG4 al vaccino polisaccaridico H. influenzae di tipo b sono state osservate nei bambini Apache sani rispetto ai bambini bianchi e questo spiega potenzialmente la maggiore incidenza delle infezioni dell’H. influenza di tipo b nelle popolazioni Apache4. Studi successivi hanno dimostrato specifici allotipi genetici Km e Gm associati ad una più scarsa risposta immunitaria5.

Studi più recenti hanno investigato sul ruolo delle citochine nella patogenesi degli eventi avversi associati ai vaccini virali vivi. Un ampio studio sugli eventi avversi, tra cui febbre, linfoadenopatia e rash localizzato e generalizzato, dopo l’immunizzazione per il vaiolo è stata associata ad aumentati livelli di IFN-γ, TNF-α, IL-2, IL-5 e IL-10, mentre i soggetti che non hanno riportato un evento avverso hanno mostrato livelli aumentati di IFN-γ solo durante la fase acuta rispetto ai livelli di riferimento dopo l’immunizzazione6. Preoccupazioni sulla miopericardite dopo il vaccino per il vaiolo sono emersi in seguito agli studi che ne stanno esaminando possibili associazioni genetiche.7,8

Un ulteriore approfondimento nell’identificazione dei marker genetici che influiscono sulle risposte immunitarie e fisiologiche ai vaccini virali è emerso da uno studio che ha preso in esame la base genetica degli eventi avversi dopo la vaccinazione anti-vaiolo9. L’ipotesi è stata che i soggetti che avevano avuto eventi avversi presentassero specifici polimorfismi genetici associati a reazioni di eventi avversi in risposta alla vaccinazione anti-vaiolo. Per confermare l’ipotesi, 346 individui immunizzati contro il vaiolo (Dryvax) sono stati genotipizzati per polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs) in 19 geni candidati e si è valutato lo sviluppo della febbre associata alla ricezione del vaccino. Tale studio ha dimostrato che la febbre insorta a seguito della vaccinazione anti-vaiolo era associata a specifici aplotipi sul complesso di geni IL1 e nei geni IL18 e IL4. Soprattutto, questi risultati sollevano l’ipotesi che gli stessi polimorfismi genetici correlati alla febbre post vaccino anti-vaiolo potrebbero anche determinare il rischio di febbre dopo altri vaccini con virus vivi, tra cui l’MPR.9,10 Ad esempio, una piccola percentuale di bambini che presentano febbre indotta da vaccino dopo l’MPR svilupperanno convulsioni febbrili. La conoscenza di un’associazione genetica potrebbe consentire lo sviluppo di test predittivi o di terapie preventive che potrebbero essere somministrate insieme al vaccino al fine di prevenire tali eventi avversi.

In un altro studio, 131 volontari sani da 2 studi indipendenti sul vaccino anti-vaiolo sono stati genotipizzati  attraverso 386 geni e sono valutati gli eventi avversi locali e sistemici.11 Gli autori hanno riportato che i polimorfismi nei geni espressione di un enzima precedentemente associato con reazioni avverse a una varietà di agenti farmacologici (come il gene metilenetetraidrofolato reduttasi, MTHFR) e un fattore di trascrizione immunologica (come il gene fattore-1 di regolazione dell’interferone, IRF1) sono stati associati ad eventi avversi locali e sistemici (temperatura orale  >38,3°C, eruzioni cutanee generalizzate o linfonodi ingrossati o dolenti) dopo la vaccinazione anti-vaiolo.

Il nostro stesso laboratorio ha effettuato un approfondito lavoro nell’identificare associazioni genetiche con HLA, citochine, recettore delle citochine, recettori innati, geni di risposta immunitaria innata e nel segnalare molecole e risposte immunitarie sia umorali che cellulo-mediate12,13. Tale lavoro è stato fondamentale per identificare e comprendere le associazioni tra i polimorfismi genetici e le variazioni nelle risposte immunitarie. Questi metodi devono ora essere utilizzati per comprendere gli eventi avversi associati alla vaccinazione. Un esempio è come gli studi epidemiologici abbiano quantificato il rischio di purpura trombocitopenica autoimmune (ITP) e anafilassi attribuibile al vaccino MPR nel secondo anno di vita con 1 caso ogni 40.000 bambini vaccinati.14,15 Recentemente France et al ha dimostrato che il 76% dei casi di ITP nei bambini tra i 12  e i 23 mesi era correlato alla vaccinazione MPR15. L’identificazione di un’associazione genetica tra il vaccino MPR e la ITP sarebbe importante e contribuirebbe allo sviluppo di strategie preventive o di vaccini migliori. Un ulteriore esempio sono le ampie raccomandazioni per l’uso del vaccino anti-influenzale stagionale e il potenziale uso dei vaccini pandemici su scala mondiale; sarebbero anche importanti studi  della suscettibilità genetica alla Sindrome di Guillain-Barre (GBS).16

RIEPILOGO

Riteniamo che l’adversomica (l’immunogenetica e l’immunogenomica degli eventi avversi da vaccino a livello, rispettivamente, individuale e di popolazione) sia di fondamentale importanza per comprendere e prevenire eventi gravi correlati ai vaccini, sviluppare la futura generazione di vaccini e aumentare la fiducia del pubblico nella sicurezza della pratica vaccinale.

Tra gli ostacoli più significativi alla crescita del campo dell’immunogenetica dei vaccini vi è la difficoltà a studiare un numero abbastanza ampio di soggetti (gli eventi avversi rasi sono, per definizione, rari), la mancanza di fondi per la ricerca, la complessità e l’ampia natura polimorfica dei geni della risposta immunitaria, i problemi statistici dei molteplici confronti e la potenza statistica, problemi di interazione multi genica e tra geni quali la complementazione e le modifiche epigenetiche del DNA e le differenze sessuali, razziali ed etniche. Tuttavia, il campo dell’adversomica sta crescendo grazie all’interesse della scienza nel comprendere le basi delle reazioni da vaccino, alla “spinta” da parte del crescente settore della medicina individualizzata e alla richiesta di vaccini più sicuri da parte dei consumatori. La capacità di riprodurre associazioni statistiche in studi indipendenti basati sulla popolazione rimane un elemento essenziale per valutare la generalizzazione di tali studi. Sono sicuramente necessari studi più approfonditi per determinare se esistono associazioni tra le variazioni genetiche tra gli individui e la suscettibilità ad eventi avversi gravi in risposta alle vaccinazioni. Questi fattori, uniti alle più ampie capacità tecnologiche odierne, porteranno a una nuova era nella vaccinologia e alla produzione di vaccini migliori e più sicuri.