a cura della Redazione AsSIS (Traduzione a cura di Andrea Agostini)
Si ringraziano il Professor Paolo Bellavite e il Dottor Fabio Franchi per il loro contributo

L’alluminio è un metallo ubiquitario, presente nel suolo, nelle acque di tutto il globo e in numerosi alimenti. In natura si trova nella sua forma composta, non reattiva e che non entra nel ciclo biologico. L’estrazione del metallo è cominciata circa 80 anni fa e così la sua diffusione in natura.

 Il suo uso è progressivamente aumentato: oggi è ampiamente utilizzato per la sua duttilità sia nella fabbricazione di utensili da cucina, imballaggi, telai di mezzi di trasporto, armi, deodoranti che come elemento costitutivo di additivi alimentari, come nel lievito chimico, formaggi fusi, sottaceti, che come adiuvante nei vaccini. Lo ione e certi composti (tra cui gli adiuvanti) sono molto reattivi ed hanno effetti tossici su molti processi e tessuti vitali.

Tale metallo è considerato da tempo come una neurotossina ed è stato dimostrato un legame tra l’esposizione e lo sviluppo di malattie neurodegenerative, tra cui la sclerosi laterale amiotrofica, la malattia di Alzheimer, la demenza, la sindrome della guerra del Golfo e il Parkinsonismo (Maya et al., 2016). Nel caso della sindrome da guerra del Golfo, attribuita all’eccesso di alluminio contenuto nelle molte vaccinazioni somministrate ai soldati americani (Petrik et al., 2007, Shaw & Tomljenovic, 2013). I rischi legati all’uso come adiuvante nei vaccini sono rari ma possibili (Shaw et al., 2014a, Shaw et al., 2014b). È stato trovato in quantità alte in cervelli di persone decedute per autismo (Mold et al) e in cervelli di persone affette da autismo (Mirza et al 2016).

Se è dunque inevitabile entrarne in contatto, almeno per un tipo di alluminio, ed è noto che piccole quantità del metallo non provocano problemi, con l’aumento della assunzione l’alluminio si rivela tossico per cellule, tessuti, organi e sistemi biologici. E’ fondamentale capire “quanto” sia tossico, se in modo trascurabile o rilevante, e questo dipende ovviamente dalla dose, dalla forma molecolare e dalla via di somministrazione. La sicurezza degli additivi alimentari contenenti alluminio, approvati sia in Italia che in USA è tuttora in discussione.

Nell’articolo Reconsideration of the immunotherapeutic pediatric safe dose levels of aluminum di James Lyons-Weiler, Robert Ricketson pubblicato sul Journal Of Trace Elements in Medicine and Biology 48 (2018) 67-73 vengono proposte alcune considerazioni sulla quantità di alluminio presente nei vaccini che potrebbe essere rischiosa per la salute dei bambini.

Le preoccupazioni per la sicurezza dell’alluminio sono emerse a seguito del riconoscimento della sua persistenza biologica inaspettatamente di lunga durata all’interno delle cellule del sistema immunitario e nervoso (Mold et al., 2016). E’ stato riportato un lavoro sperimentale eseguito su topi di laboratorio, in cui i ricercatori hanno documentato la neurotossicità causata da dosi minime di alluminio idrossido (Alhydrogel®), l’adiuvante principale usato per i vaccini umani e animali, costituito da nanoparticelle che spontaneamente agglomerano (Crepeaux et al., 2017).

1° Problema: l’incertezza dei dati sulla quantità sicura
L’alluminio, autorizzato dalla Food and Drug Administration statunitense per aumentare l’immunogenicità del vaccino, è utilizzato in varie forme (ad es. alluminio ossi-idrossido e alluminio idrossi-fosfato). Il Centro per la Ricerca e la Valutazione biologica (CBER) stabilisce in 850 µg di alluminio la quantità sicura per dose nei prodotti biologici, inclusi i vaccini, e indica altri limiti di 1140 µg e 1250 µg a seconda di come viene misurato tale livello. La quantità stabilita dall’ FDA di 850 µg di alluminio per vaccino derivava da dati che dimostravano che tale quantità per dose era in grado di aumentare l’antigenicità e l’efficacia del vaccino, ma senza fornire indicazioni sulla sicurezza. Per rapportare le quantità di alluminio al peso corporeo del lattante (è evidente la differenza di peso tra bambino e adulto) i livelli di sicurezza standard per dose sono stati convertiti in mg/kg di peso corporeo. Allo stato attuale, non esistono studi noti o pubblicati che definiscano specificamente il livello di sicurezza della quantità di alluminio contenuto nei vaccini. La sicurezza dell’alluminio proveniente da tutte le fonti si basa sul No Observed Adverse Effect Level (NOAEL), sul Minimal Risk Level (MRL), e sul Lowest Observed Adverse Effect Level (LOAEL). Il comitato congiunto di esperti sugli additivi alimentari (Joint Expert Committee on Food Additives, JECFA) stabilì che una introduzione tollerabile settimanale (Provisional Tolerable Weekly Intake, PTWI) di alluminio potesse essere di 7000 µg/kg corporeo in una settimana nel 1989, valore riferito all’alluminio assunto con l’alimentazione, inclusi gli additivi alimentari. Quel livello è rimasto immodificato fino al 2011, anno in cui il PTWI fu rivisto al ribasso, a 2000 µg/kg di Al alla settimana. L’agenzia per le sostanze tossiche e il registro malattie (Agency for Toxic Substances and Disease Registry, ATSDR) aveva definito un MRL di 1000 µg/kg di Al giornaliero (7000 µg/kg di Al a settimana). Ricordiamo che il TWI: Tolerable Weekly Intake: Dose Settimanale Tollerabile (dose massima di alluminio consentito per l’assunzione cronica per via orale è di 1 mg/kg/settimana secondo l’EFSA. Ne consegue che il valore massimo consentito per l’alluminio assunto con gli alimenti è circa 28 volte inferiore a quello somministrato ad un bambino di basso peso (5° percentile), considerando i vaccini assunti nei primi 6 mesi di vita (secondo PNPV).
2° Problema: definire la dose sicura PEDIATRICA
Gli Autori affermano di avere individuato due importanti errori occorsi nello stabilire i livelli previsionali di assunzione per l’alluminio dell’OMS i quali, purtroppo, hanno portato ad una sovrastima dei livelli di esposizione. Prendono in considerazione la dose equivalente pediatrica di Al (Child Equivalent Dose, CED) nei vaccini, corretta per il peso corporeo, per determinare delle ipotetiche dosi limite pediatriche (Pediatric Dose Limits, PDLs) di alluminio. Mettono in evidenza le discrepanze che esistono tra il JECFA e la ATSDR (i due enti regolatori) nei confronti del MRL di alluminio in sistemi biologici, e per confrontare le dosi relative dall’assunzione con la dieta e da somministrazione per iniezione nella popolazione pediatrica. Gli studi di tossicità sull’alluminio fanno riferimento a un uomo del peso di 60 kg per calcolare la MRL e LOAEL. Per tale ragione, gli autori hanno preso in considerazione questo valore anziché il valore più comunemente usato di 68 kg della regola di Clarke per rapportare i valori all’età pediatrica. In questo modo i calcoli sono in accordo con gli studi basati sulla tossicità dell’alluminio, e più confrontabili con le tossicità espresse dal NOAEL e LOAEL. Sono state prese in considerazione tutte e tre le dosi approvate dall’FDA di 850µg, 1140µg e 1250µg, e sono stati utilizzati i valori dei pesi corporei dei lattanti dalla nascita fino ai 24 mesi, ottenute dagli standard peso/età in maschi e femmine dal 5° al 95° percentile.

Ciascuna dose stabilita dall’FDA per l’alluminio (850µg, 1100µg e 1250µg) è stata divisa per il peso corporeo giornaliero per classe e percentile di peso dalla nascita ai 2 anni, ed espressa in µg/kg.

  • dose FDA di 850µg corretta per il peso corporeo in infanti ed adulti

Se ai lattanti venisse somministrata una dose di 850 µg di alluminio per via iniettiva si eccederebbe di gran lunga l’unico limite di sicurezza disponibile CFR/FDA di 4-5 µg/kg/die. Confrontato con un adulto il cui peso corporeo fosse di 60 kg, un bambino maschio riceverebbe 254 µg/kg alla nascita, 152.7 µg/kg a 2 mesi di vita, 121.4 µg/kg a 4 mesi, 107.1 µg/kg a 6 mesi, 92.8 µg/kg a 1 anno, e 69.9 µg/kg a 2 anni, se comparato con i 12.5-14.2 µg/kg in un adulto. Una bambina, il cui peso corporeo è generalmente inferiore rispetto al maschio riceve comparativamente un carico di alluminio leggermente superiore. Al peso del 50° percentile, un bambino maschio riceve alla nascita il 1800% di alluminio in più dell’adulto se confrontiamo il peso corporeo di riferimento di 60 kg dell’adulto maschio, il 1074.6% in più a 2 mesi, il 954.9% a 4 mesi, il 754.2% a 6 mesi, l’876% a 1 anno e il 493% a 2 anni.

  • dose FDA di 1140µg corretta per il peso corporeo in infanti ed adulti

Confrontato con un adulto del peso corporeo di 60 kg, un bambino maschio alla nascita riceve 340.7 µg/kg, 204.8 µg/kg a 2 mesi, 162.8 µg/kg a 4 mesi, 143.7 µg/kg a 6 mesi, 124.4 µg/kg a 1 anno e 93.8 µg/kg a due anni, in confronto ai 16.8-19.0 µg/kg per l’adulto. Similmente a quanto sopra, una femmina dal peso corporeo leggermente inferiore, riceverà un carico di alluminio leggermente superiore comparativamente.

  • dose FDA di 1250µg corretta per il peso corporeo in infanti ed adulti

Confrontato con un adulto del peso corporeo di 60 kg, un bambino maschio alla nascita riceve 373.5 µg/kg, 224.5 µg/kg a 2 mesi, 178.5 µg/kg a 4 mesi, 157.5 µg/kg a 6 mesi, 136.4 µg/kg a 1 anno e 102.9 µg/kg a due anni, in confronto ai 18.4-20.8 µg/kg per l’adulto. Similmente a quanto sopra, una femmina dal peso corporeo leggermente inferiore, riceverà un carico di alluminio leggermente superiore comparativamente.

  • confronto tra le dosi FDA corrette per peso corporeo tra bambini e adulti

Per poter definire una modifica appropriata della quantità di alluminio per dose in un vaccino pediatrico, e distinguere dal precedente valore di HED basato sul MRL, abbiamo applicato la regola di Clarke sia per 68kg che per 60kg alla dose di 850µg FDA. Il valore degli 850µg per dose al 50° percentile è inferiore se si converte il peso corporeo adulto di riferimento a 60 kg, ovvero il peso adulto di riferimento utilizzato in studi di tossicità-così si legge nell’articolo.

Alla nascita, ed in considerazione della regola di Clarke nei dosaggi pediatrici (peso corporeo adulto = 68 kg), questi calcoli, basati su assunzioni, suggeriscono che un bambino al peso del 50° percentile non dovrebbe ricevere più di 44 µg/kg. Tale modifica dell’attuale dose di alluminio per dose in un vaccino pediatrico (o nel numero di vaccini al giorno) dovrebbe essere inferiore o uguale all’attuale MRL basato sull’adulto e sulla dieta. Sfortunatamente, questo vorrebbe dire eccedere i valori calcolati di MRL di 10.31 µg/kg alla nascita, e di 37.48 µg/kg a 2 anni di età. In considerazione del fatto che l’ HED calcolato con il Km ratio potrebbe non essere appropriato per la somministrazione intramuscolare, gli Autori propongono questa equazione:

HED = Animal dose NOAEL (mg/kg) × [Animal weight (kg)/Human weight (kg)](1−BSA exponent 0.67)

In un adulto del peso di 60 kg, il valore di HED calcolato con l’equazione di cui sopra sarebbe di 1850 µg/kg se non si applica alcun fattore di sicurezza di 10. Applicando tale fattore di sicurezza, si otterrebbe il risultato di HED (MRL) di 185 µg/kg, significativamente più basso del valore corrente ATSDR MRL/NOAEL di 1000 µg/kg/die di alluminio, e che si avvicina al valore del calcolo corretto 2007 JECFA di 140 µg/kg/die (PTWI di 1000 µg Al/kg/settimana).

Non abbiamo intenzione di suggerire che un’esposizione di questa entità sia sicura per la somministrazione iniettiva. Il valore di HED corrispondente per un bambino dovrebbe prendere in considerazione il rapporto tra peso corporeo del bambino su quello dell’adulto, in modo tale che:

MRL(bambino, µg/kg) = MRL(adulto, µg/kg) x peso corporeo(bambino) / peso corporeo(adulto)

Alla nascita, per il peso corrispondente al 50° percentile il valore di MRL giornaliero dovrebbe essere di 16.01 µg/kg/die (0.01601 mg/kg/die), e di 58.12 µg/kg/die a 2 anni. Una femmina avrebbe un valore corretto di 15.46 µg/kg/die alla nascita e di 54.9 µg/kg/die a 24 mesi. In un bambino, il ricalcolo dell’MRL porta ad un valore inferiore a quello del 1989 JECFA per assunzione previsionale giornaliera tollerabile da dieta e additivi, di 140 µg/kg/die, ed all’attuale valore previsionale giornaliero tollerabile di 290 µg/kg/die, sia applicando che non applicando il fattore di sicurezza 10.

Contenuto di Alluminio nei vaccini

L’articolo prosegue indicando le quantità di alluminio presenti nelle vaccinazioni previste negli USA. Il calendario non è molto diverso da quello utilizzato anche in Italia, per cui traduciamo anche questi esempi.

Nel 2002, i vaccini presenti nel calendario vaccinale che utilizzano alluminio come adiuvante erano il vaccino anti-difterite-tetano-pertosse (DtaP) e il vaccino anti-epatite B (HepB). La quantità di alluminio per dose vaccinale andava dai 250 µg/dose (HepB) ai 625 µg/dose (DtaP). Nel 2016 il numero di vaccini pediatrici contenenti alluminio, è molto aumentato, e varia dai 250 ai 625 µg/dose.

Le dosi di riferimento FDA di 850, 1140 2 1250 µg non sono state stimate considerando il peso corporeo della popolazione pediatrica, né riflettono direttamente livelli non tossici stabiliti per quella popolazione prima del report che stiamo illustrando. Il contenuto attuale di alluminio, le dosi e l’esposizione giornaliera che risulta dal calendario vaccinale CDC, non sono determinate basandosi su studi animali di sicurezza all’aumentare della dose. Non considerando né la tossicità dose-correlata per iniezione, né le differenze di peso tra un bambino e un adulto.

Tali questioni devono essere approfondite.

I risultati dello studio dimostrano che l’esposizione all’alluminio contenuto nei vaccini eccederebbe la dose pediatrica limite calcolata, PDL di 850 µg Al/dose, quando corretta al valore di 44 µg tramite regola di Clarke, valore ottenuto dalla dose FDA per adulti di 850 µg/dose (850 µg per il peso del bambino di 3.35 kg diviso il peso dell’adulto di 68 kg) alla nascita, 2 mesi e mezzo, 4 mesi e mezzo e 6 mesi e mezzo. Solamente a 6 mesi e mezzo il livello combinato di alluminio scende sotto i valori di calcolati per dose di 1140 e 1250 µg/kg al peso del 50° percentile. Questo chiaramente è un problema rilevante per l’attuale proposta vaccinale, specialmente nel contesto degli intervalli temporali raccomandati (e sempre più fortemente) tra dose e dose, alla nascita, 2, 4 e 6 mesi.

Tutte le dosi, individualmente, sono al livello o sotto il livello di 850 µg/dose FDA. Tuttavia, quando si somministrano simultaneamente più vaccini, come raccomandato dal calendario vaccinale CDC, il “limite” è notevolmente oltrepassato se esso non viene modificato in accordo con le dosi standard pediatriche calcolate. Queste dosi vengono somministrate senza considerare il peso corporeo. Ad esempio il foglietto illustrativo del vaccino DtaP recita: “ciascuna dose da 0.5 mL contiene sali di alluminio quali adiuvanti non superiori a 0.85 mg (850 µg) di alluminio per saggio”

Se si corregge per il peso corporeo (µg/kg) e si confronta con 60-68 kg di un adulto, il carico di alluminio risulta significativamente superiore nella coorte dalla nascita ai 24 mesi.

Il calendario vaccinale pediatrico nel 2016 si è significativamente espanso rispetto al 2002, e la quantità di alluminio per dose vaccinale, in particolare per l’uso del vaccino DTaP, è cambiata. Le dosi di alluminio combinate a 2, 4 e 6 mesi sono rispettivamente di 1225 µg, 975 µg e 1225 µg rispettivamente, e non sono determinate considerando il peso corporeo di lattanti e bambini.

Se espressi considerando il peso corporeo di lattanti e bambini ottenuto dai grafici di crescita dei CDC, i livelli individuali di alluminio (µg/kg) nei vaccini HepB, DTaP e PCV rimangono al di sotto dei limiti di 850 µg/kg, 1440 µg/kg e 1225 µg/kg alla nascita. Tuttavia, a 2 mesi e mezzo, 4 mesi e mezzo e 6 mesi e mezzo, i livelli combinati di alluminio (µg/kg) del calendario vaccinale DtaP, HiB e PCV oltrepassano il valore limite FDA di 850 µg di un fattore 1.15.

In Italia

Riportiamo una tabella con i dati della quantità di alluminio presente nelle vaccinazioni che vengono eseguite in Italia. Da questa si può ricavare che la dose massima è superata se si dovesse eseguire contemporaneamente Bexsero con esavalente Hinfanrix Hexa o Bexero insieme a Hexyon e Prevenar.

Nome Commerciale Tipo di vaccino Età Alluminio (µg)
Bexsero Menigococco B 2 – 5 mesi 0,5
Anatetall Tetano >7 anni 0,525
Boostrix Difterite + Tetano + Pertosse > 4 anni 0,3
Infanrix Difterite + Tetano + Pertosse 2 mesi – 6 anni 0,625
Tetravac Difterite + Tetano + Pertosse   0,3
Infanrix Hexa Difterite + Tetano + Pertosse +Polio + emofilo B + epatite B fino a 36 mesi 0,82
Hexyon Difterite + Tetano + Pertosse +Polio + emofilo B + epatite B 6 settimane – 24 mesi 0,6
Engerix B Epatite B > 16 anni 0,500
Polioboostrix Difterite + Tetano + Pertosse + Polio > 3 anni 0,5
Prevenar Pneumococco   0,125
Menjugate Meningococco C   0,3 a 0,4
Pentavac Difterite + Tetano + Pertosse + Polio + emofilo B > 2 mesi 0,3
Vaxelis Difterite + Tetano + Pertosse + Polio + emofilo B > 6 settimane 0,32

 

La neuro-tossicità e la eccitotossicità

Recentemente è stata pubblicata un’ampia rassegna della letteratura sugli effetti tossici dell’alluminio e del fluoro sul cervello (Strunecka et al., 2018) da cui risulta che la maggior parte dei fattori di rischio di disturbi dello spettro autistico (ASD) sono collegati, direttamente o indirettamente, alla immunoeccitotossicità. Il termine “eccitotossicità” deriva dal fatto che i neuroni, quando sono troppo stimolati (“eccitati”) possono subire un danno.  Gli Autori sostengono che la tossicità non deriverebbe direttamente dalla sostanza chimica, ma dal fatto che essa stimola le cellule cerebrali (soprattutto della serie monocito-macrofagica) e queste produrrebbero sostanze tossiche come i radicali dell’ossigeno e dell’azoto. È noto che l’infiammazione cronica del cervello aumenta la sensibilità dei recettori del glutammato e interferisce con la rimozione del glutammato dallo spazio extraneuronale, cosa che può innescare eccitotossicità per un periodo prolungato. Il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio nel sistema nervoso, dove induce molteplici effetti benefici ed essenziali. Tuttavia, l’eccesso di glutammato, evidente in un ampio campo di patologie acute e croniche induce danno neuronale e una massiccia perdita di funzionalità cerebrale (Levite, 2017). Inoltre, il glutammato di per sé attiva i linfociti T umani aumentando la migrazione chemiotattica, la secrezione di citochine, l’espressione genica e altro ancora. Il glutammato ha anche potenti effetti sulle cellule T attivate da antigeni e citochine. Inoltre, le cellule T possono anche produrre e rilasciare il glutammato e influenzare le altre cellule e se stesse attraverso il loro glutammato. Una considerevole quantità di prove, sia sperimentali che cliniche, indica che la ripetuta attivazione della microglia può provocare un danno neurotossico correlato a squilibri dei livelli di glutammato e al rilascio di citochine. (Blaylock, 2008).

Gli autori della rassegna segnalano la grande plausibilità biologica del danno da alluminio dovuto ai vaccini. Sostengono che i bambini sono esposti a tale stimolazione immunitaria sequenziale attraverso un numero crescente di eccitotossine ambientali, vaccini e infezioni virali persistenti. Dimostrano che il fluoruro e l’alluminio possono esacerbare i problemi patologici peggiorando l’eccitotossicità e l’infiammazione. Un carico a lungo termine di queste tossine onnipresenti ha diversi effetti sulla salute con una sorprendente somiglianza con i sintomi dell’ASD. Inoltre, la loro azione sinergica in molecole di complessi di aluminofluoruro può influenzare la segnalazione cellulare, lo sviluppo neurologico e le funzioni del SNC a concentrazioni diverse volte inferiori rispetto ad Al3 + o al fluoruro considerati da soli. Con l’accumulo di alluminio nel cervello e nel liquido cerebrospinale, si verificano tutte le condizioni per un’intensa e prolungata attivazione dell’infiammazione cerebrale. L’alluminio può attivare la microglia (cellule macrofagiche del cervello), portando alla secrezione di TNF-α, IL-6 e NO sintasi citochina-inducibile, e allo sviluppo di radicali dell’ossigeno e dell’azoto con azione neuroinfiammatoria. Nei modelli animali, l’alluminio porta ad un aumento del glutammato, potenzia l’attività redox, sposta gli ioni metallici con una forte capacità legante nelle reazioni cellulari, altera gli enzimi del metabolismo ossidativo nei mitocondri, entra nel cervello, agisce nello sviluppo del cervello, fatto che potrebbe contribuire alla neurodegenerazione.

La rassegna citata affronta in modo approfondito i meccanismi cellulari e molecolari di azione delle due “neurotossine”. Presenta il limite di aver impostato il lavoro in riferimento diretto e quasi esclusivo ai disturbi dello spettro autistico. I problemi di neurodegenerazione, infatti, riguardano varie altre patologie, come ad esempio la miofascite macrofagica (conseguenza sicura benché rara della vaccinazione), ma soprattutto le neurodegenerazioni, anche dell’adulto e dell’anziano. La tendenza a “promuovere” un aumento di vaccinazioni anche nell’adulto e nell’anziano è da questo punto di vista da vedersi con preoccupazione, che potrebbe essere fugata solo da studi seri, controllati e randomizzati di confronto tra vaccinati e non vaccinati a medio-lungo termine.

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