Peter Doshi, sul BMJ, continua a richiedere che la comunità scientifica abbia subito accesso a queste informazioni, ci associamo a questa richiesta!
Abbiamo bisogno dei dati grezzi” sembra gridare Doshi, analizzando criticamente quelli finora disponibili, dai quali emerge che l’efficacia dei vaccini potrebbe essere notevolmente inferiore a quanto riportato nel ridurre i casi di malattia da SARS-CoV-2, e che non sia nota la capacità del vaccino di incidere sui ricoveri in ospedale e sulla morte del paziente.
 
I dubbi espressi nell’articolo sulla conduzione degli studi presentati sinora da Pfizer e Moderna sono numerosi e meritano risposte immediate.
Senza trasparenza non ci può essere fiducia.
 
A seguire la traduzione integrale dell’articolo di Doshi:

 

Peter Doshi: I vaccini Pfizer e Moderna “efficaci al 95%”: abbiamo bisogno di maggiori dettagli e dati grezzi

4 gennaio 2021

Cinque settimane fa, quando ho sollevato domande sui risultati delle sperimentazioni sui vaccini anti covid-19 di Pfizer e Moderna, conoscevamo solamente i protocolli di studio e alcuni comunicati stampa. Oggi, sono disponibili due pubblicazioni su riviste e circa 400 pagine di dati di riepilogo sotto forma di rapporti presentati da e alla FDA per il vaccino a mRNA di ciascuna azienda prima della loro autorizzazione in via emergenziale da parte dell’agenzia. Mentre alcuni dettagli aggiuntivi sono rassicuranti, altri no. Qui delineo nuove preoccupazioni circa l’attendibilità e la significatività dei risultati di efficacia riportati.

“Sospetto covid-19”

Tutta l’attenzione si è concentrata sui risultati spettacolari relativi all’efficacia: Pfizer ha riportato 170 casi di covid-19 confermati dal tampone molecolare PCR, suddivisi in 8 e 162 rispettivamente tra i gruppi vaccino e placebo. Ma questi numeri erano sminuiti da una categoria di malati chiamata “sospetto covid-19”, ossia coloro che, pur sintomatici per covid-19 non avevano avuto conferma dal tampone molecolare. Secondo il rapporto della FDA sul vaccino della Pfizer, ci sono stati “3410 casi totali di covid-19 sospetti ma non confermati nella popolazione complessiva dello studio, 1594 si sono verificati nel gruppo vaccino contro 1816 nel gruppo placebo“.

Con un numero di casi sospetti 20 volte maggiore rispetto a quelli confermati, questa categoria di malati non può essere ignorata solo perché non ha-avuto un risultato positivo al tampone molecolare. Anzi, questo rende ancora più urgente capire. Una stima approssimativa dell’efficacia del vaccino contro lo sviluppo di sintomi di covid-19, con o senza un risultato positivo del test PCR, vedrebbe una riduzione del rischio relativo al 19% (vedi nota a piè di pagina), molto al di sotto della soglia di efficacia del 50% fissata dalle autorità di regolamentazione per l’autorizzazione. Anche dopo aver rimosso i casi verificatisi entro 7 giorni dalla vaccinazione (409 per il vaccino Pfizer vs 287 per il placebo), che dovrebbero includere la maggior parte dei sintomi dovuti alla reattogenicità del vaccino a breve termine, l’efficacia del vaccino rimane bassa: 29% (vedi nota a piè di pagina).

Se molti o la maggior parte di questi casi sospetti riguardassero persone il cui esito del tampone fosse un falso negativo, ciò diminuirebbe drasticamente l’efficacia del vaccino. Ma considerando che le malattie simil-influenzali hanno sempre avuto una miriade di cause – rinovirus, virus influenzali, altri coronavirus, adenovirus, virus respiratorio sinciziale, ecc. – alcuni o molti dei casi sospetti di covid-19 potrebbero essere dovuti ad un diverso agente eziologico.

Ma perché l’eziologia dovrebbe essere importante? Se coloro che rientrano nella categoria di casi “sospetti covid-19” avessero essenzialmente lo stesso decorso clinico del “covid-19 confermato”, allora “sospetto covid-19 con conferma” potrebbe essere un endpoint clinicamente più significativo del solo “covid-19 confermato”.

Tuttavia, se il “covid-19 confermato” è in media più grave del “sospetto covid-19”, dobbiamo comunque tenere presente che in fondo, non è la gravità clinica media che conta, ma l’incidenza della malattia grave che si riversa sui ricoveri in ospedale. Avendo un numero di sospetti covid-19, ben 20 volte superiore rispetto al numero di covid-19 confermato ed essendo gli studi non progettati per valutare se i vaccini possano interrompere la trasmissione virale, un’analisi della malattia grave indipendentemente dall’agente eziologico, che comprenda: tassi di ospedalizzazione, ricoveri in terapia intensiva e decessi tra partecipanti alla sperimentazione, sembra giustificato ed è l’unico modo per valutare la reale capacità dei vaccini di eliminare la pandemia.

C’è una chiara necessità di dati per rispondere a queste domande, ma il rapporto di 92 pagine di Pfizer non menzionava i 3410 casi “sospetti di covid-19”. Né la sua pubblicazione sul New England Journal of Medicine. Ugualmente, nessuno dei rapporti sul vaccino di Moderna. L’unica fonte che sembra averlo riferito è la revisione della FDA del vaccino della Pfizer.

I 371 individui esclusi dall’analisi di efficacia del vaccino Pfizer

Un altro motivo per cui abbiamo bisogno di più dati è il voler analizzare un dettaglio inspiegabile trovato in una tabella della revisione della FDA del vaccino di Pfizer: 371 individui sono stati esclusi dall’analisi di efficacia per “importanti deviazioni del protocollo entro o prima di 7 giorni dopo la dose 2.” Ciò che preoccupa è lo squilibrio tra i gruppi randomizzati nel numero di questi individui esclusi: 311 dal gruppo del vaccino contro 60 dal placebo. (Al contrario, nello studio di Moderna, c’erano solo 36 partecipanti esclusi dall’analisi di efficacia per “deviazione principale dal protocollo“: 12 dal gruppo dei vaccinati contro 24 del placebo.)

Quali erano queste deviazioni dal protocollo nello studio di Pfizer e perché c’erano cinque volte più partecipanti esclusi nel gruppo vaccino? Il rapporto della FDA non lo dice e queste esclusioni sono difficili da individuare anche nel rapporto di Pfizer e nella pubblicazione.

Comitati per la valutazione della febbre e del dolore, la scoperta del gruppo a cui si è assegnati (vaccino/placebo) e gli eventi primari

Il mese scorso ho espresso preoccupazione per il potenziale ruolo confondente dei farmaci per il dolore e per la febbre usati nel trattamento dei sintomi. Ho ipotizzato che tali farmaci potessero mascherare i sintomi, portando a un rilevamento insufficiente dei casi di covid-19, forse in numero maggiore nelle persone che avevano ricevuto il vaccino nel tentativo di prevenire o trattare eventi avversi. Tuttavia, sembra che il loro potenziale di confondere i risultati fosse piuttosto limitato: sebbene i risultati indichino che questi medicinali siano stati assunti circa 34 volte più spesso dai vaccinati rispetto ai soggetti con placebo (almeno per il vaccino di Pfizer – Moderna non l’ha riportato chiaramente), il loro uso è stato presumibilmente concentrato nella prima settimana dopo la somministrazione del vaccino, per alleviare gli eventi avversi locali e sistemici post-iniezione. Ma le curve di incidenza cumulativa suggeriscono un tasso abbastanza costante di casi di covid-19 confermati nel tempo, con date di insorgenza dei sintomi che si estendono ben oltre una settimana dopo la somministrazione.

Detto questo, il più alto tasso di utilizzo di farmaci nel gruppo che ha ricevuto il vaccino rispetto al gruppo che ha ricevuto il placebo fornisce un ulteriore motivo per preoccuparsi se gli sperimentatori siano rimasti all’oscuro della loro appartenenza ad uno dei due bracci. Data la reattogenicità dei vaccini, è difficile immaginare che i partecipanti e gli investigatori non possano fare ipotesi plausibili sul gruppo in cui si trovano. L’endpoint primario negli studi è relativamente soggettivo, rendendo la scoperta del gruppo a cui si è assegnati una preoccupazione importante. Tuttavia, né la FDA né le società sembrano aver formalmente esaminato l’affidabilità della procedura di cieco e i suoi effetti sui risultati riportati.

Inoltre, non sappiamo abbastanza sui processi dei comitati di valutazione dell’evento primario che hanno contato i casi covid-19. Sono rimasti all’oscuro dei dati sugli anticorpi e delle informazioni sui sintomi dei pazienti nella prima settimana dopo la vaccinazione? Quali criteri hanno utilizzato e perché, con un evento primario costituito da un esito riferito dal paziente (sintomi covid-19) e dal risultato del tampone PCR, era addirittura necessario un tale comitato? È anche importante capire chi facesse parte di questi comitati. Sebbene Moderna abbia nominato il suo comitato di aggiudicazione composto da quattro membri, tutti medici affiliati all’università, il protocollo Pfizer afferma che il lavoro è stato svolto da tre dipendenti Pfizer. Sì, membri dello staff Pfizer.

Efficacia del vaccino in persone che avevano già avuto il covid?

Gli individui con una storia nota di infezione da SARS-CoV-2 o una precedente diagnosi di Covid-19 sono stati esclusi dagli studi di Moderna e Pfizer. Ma ancora 1125 (3,0%) e 675 (2,2%) dei partecipanti agli studi di Pfizer e Moderna, rispettivamente, sono stati considerati positivi per SARS-CoV-2 alla prima valutazione.

La sicurezza e l’efficacia dei vaccini in questi destinatari non ha ricevuto molta attenzione, ma poiché porzioni sempre più grandi della popolazione di molti paesi possono essere “post-Covid”, questi dati sembrano importanti – a maggior ragione per il fatto che il CDC statunitense raccomanda di offrire il vaccino “indipendentemente dalla storia di precedente infezione da SARS-CoV-2 sintomatica o asintomatica “. Ciò deriva dalle conclusioni dell’agenzia, per quanto riguarda il vaccino Pfizer, che aveva un’efficacia ≥92% e “nessun problema di sicurezza specifico” nelle persone con precedente infezione da SARS-CoV-2.

Secondo il mio conteggio, la Pfizer ha riportato 8 casi di Covid-19 sintomatico confermato in persone positive per SARS-CoV-2 alla prima valutazione (1 nel gruppo vaccino, 7 nel gruppo placebo, utilizzando le differenze tra le tabelle 9 e 10) mentre Moderna ha riportato 1 caso (gruppo placebo; Tabella 12).

Ma con solo da 4 a 31 reinfezioni documentate a livello globale, come potrebbero esserci 9 casi confermati di covid-19 tra quelli con infezione da SARS-CoV-2 alla prima valutazione in studi su decine di migliaia di persone, con un follow-up medio di due mesi? Questo è rappresentativo di un’efficacia significativa del vaccino, come sembra aver approvato il CDC? O potrebbe essere qualcos’altro, come la prevenzione dei sintomi del covid-19, possibilmente con il vaccino o con l’uso di medicinali che sopprimono i sintomi, e niente a che fare con la reinfezione?

Abbiamo bisogno dei dati grezzi

Affrontare le numerose domande aperte su questi studi richiede l’accesso ai dati grezzi dello studio. Ma, ad oggi, nessuna azienda sembra aver condiviso i dati con terze parti.

Pfizer afferma che renderà i dati disponibili “su richiesta e soggetti a revisione“. Ciò impedisce di rendere i dati pubblicamente disponibili, ma almeno lascia la porta aperta. Quanto sia aperta non è chiaro dal momento che il protocollo dello studio dice che Pfizer inizierà a rendere disponibili i dati solo 24 mesi dopo il completamento dello studio.

La dichiarazione sulla condivisione dei dati di Moderna afferma che i dati “potrebbero essere disponibili su richiesta una volta completato il processo“. Ciò si traduce in un periodo compreso tra la metà e la fine del 2022, poiché il follow-up previsto è di 2 anni.

Le cose potrebbero non essere diverse per il vaccino Oxford/AstraZeneca che ha promesso dati relativi ai pazienti “quando lo studio sarà completo“. E la voce ClinicalTrials.gov riguardo il vaccino russo Sputnik V dice che non ci sono piani per condividere i dati dei singoli partecipanti.   

L’Agenzia europea per i medicinali e Health Canada, tuttavia, possono condividere molto prima i dati per qualsiasi vaccino autorizzato. L’EMA si è già impegnata a pubblicare i dati presentati da Pfizer sul suo sito web “a tempo debito”, così come Health Canada.

 Peter Doshi, editore associato, The BMJ

Conflitto di interessi: ho perseguito il rilascio pubblico dei protocolli di sperimentazione dei vaccini e ho co-firmato lettere aperte che chiedono indipendenza e trasparenza nel processo decisionale relativo al vaccino covid-19.

Nota: I calcoli in questo articolo sono i seguenti: 19% = 1 – (8 + 1594) / (162 + 1816); 29% = 1 – (8 + 1594 – 409) / (162 + 1816 – 287). Ho ignorato i denominatori poiché sono simili tra i gruppi.

Qui la traduzione in formato stampabile