Sanofi Pasteur ha accettato di rimborsare, per un importo di circa 28 milioni di dollari il governo filippino per le dosi inutilizzate di Dengvaxia, il nuovo vaccino per la dengue prodotto dalla ditta. Restano però le possibili conseguenze dei problemi legati a questo vaccino, che ne hanno portato alla sospensione.

La dengue è una malattia virale, veicolata da zanzare Aedes, conosciuta da oltre due secoli. Non esiste un trattamento specifico per la dengue, fino al 75% delle infezioni possono passare inosservate e nella maggior parte dei casi le persone guariscono completamente in due settimane.[1] La malattia può svilupparsi talvolta sotto forma di febbre emorragica con emorragie gravi in diverse parti del corpo che possono causare shock emorragici e, in casi rari, risultare fatali.

Nel 2015, la Food and Drug Administration ha approvato Dengvaxia, il primo vaccino quadrivalente vivo da utilizzare contro la dengue, prodotto da Sanofi Pasteur. Il vaccino ha lo scopo di prevenire tutti i tipi di dengue negli individui di età compresa tra 9 e 45 anni che vivono in aree endemiche. Sanofi sostiene siano stati condotti studi “che confermano l’efficacia coerente del vaccino e il profilo di sicurezza a lungo termine in una popolazione di studio di età compresa tra 9 e 16 anni”.[2]

Da tempo il dottor Scott Halstead, figura di spicco nella ricerca sulla dengue, aveva avanzato un’ipotesi, derivante dal processo noto come potenziamento dipendente dall’anticorpo (ADE)[3], per cui in soggetti che abbiano anticorpi indotti da una precedente esposizione al virus, il rischio di sviluppare, ad un secondo contatto, una complicanza potenzialmente letale chiamata dengue grave sia aumentato. Halstead vedeva in questo fenomeno un potenziale problema per lo sviluppo di un vaccino contro la dengue: piuttosto che essere protettivo, un vaccino somministrato a coloro che non avevano precedentemente avuto contatto con il virus, avrebbe potuto agire come prima infezione, aumentando il rischio di dengue grave ad una seconda esposizione. Halstead ha scritto una serie di articoli pubblicati su Vaccine[4], Journal of Infectious Diseases e altre riviste[5][6][7] che sollecitano Sanofi e l’OMS a procedere con cautela nello sviluppo del vaccino.

15 maggio 2015 il segretario del dipartimento della sanità filippino (DOH), Janette Garin, viene invitato da Sanofi a visitare il centro di studio sulla vaccinazione contro la dengue a Lione.

Marzo 2016:  Janette Garin dichiara che il vaccino Dengvaxia, a seguito di numerosi test clinici e di valutazioni di esperti internazionali, ha ottenuto l’approvazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). Durante la conferenza stampa assicura che gli effetti collaterali derivanti dall’assunzione del vaccino erano minimi e prevedibili[8] insieme a lei durante la conferenza stampa la dott.ssa Sally Gatchalian della Philippine Pediatric Society ha dichiarato che il vaccino “È il risultato di 20 anni di ricerche cliniche approfondite in cui sono stati coinvolti oltre 40.000 pazienti”.

Aprile 2016, a soli quattro mesi dall’approvazione di Dengvaxia, il Governo filippino lancia un programma di vaccinazione contro la dengue nelle classi quarte delle scuole elementari pubbliche in tre regioni in cui la malattia è presente. Tre milioni di dosi del vaccino sono acquistate dal Governo, per un valore di quasi 70 milioni di dollari, con l’obiettivo di vaccinare 1 milione di scolari (con tre dosi ciascuno). Alcuni medici critici continuano ad esprimere preoccupazione per la sicurezza del programma vaccinale dal momento che il vaccino era ancora in fase di sorveglianza. Alcuni hanno anche messo in discussione il motivo per cui il dipartimento della sanità filippino (DOH) abbia acquistato in tutta fretta tale quantità di vaccini, quando i bimbi da vaccinare erano meno di 700.000 di cui solo circa 534.000 genitori avevano dato il consenso informato alla vaccinazione[9].

Luglio 2016 OMS: “la vaccinazione potrebbe essere inefficace o, in teoria, persino aumentare il rischio futuro di malattia dengue grave o ospedalizzazione in coloro che sono sieronegativi al momento della prima vaccinazione indipendentemente dall’età. Se questo è il caso, anche in contesti di trasmissione elevati ci può essere un aumento del rischio tra le persone sieronegative, nonostante una riduzione della malattia dengue a livello di popolazione.[10]

Settembre 2016 il prof. Neil Ferguson, dell’Imperial College di Londra, insieme ad altri ricercatori, pubblica sulla rivista Science uno studio[11] in cui viene ribadito il rischio che il vaccino possa aumentare la frequenza di dengue grave in particolare in luoghi con bassa incidenza di dengue. Dichiara: “Se qualcuno non è mai stato esposto alla dengue il vaccino sembra provocare una infezione silenziosa. L’esposizione iniziale al virus col vaccino innesca il sistema immunitario quindi, quando si viene nuovamente infettati, i sintomi sono più probabilmente gravi”.

Un articolo in PLOS Medicine nel novembre 2016[12] ha descritto le diverse posizioni degli esperti tra chi raccomandava un uso prudente del Dengvaxia e quanti sostenevano che era troppo rischioso.

Nell’aprile 2017 il comitato filippino per l’implementazione del vaccino contro la dengue (DVIC) decide di espandere il programma vaccinale

Il 29 novembre 2017[13] Sanofi presenta un aggiornamento sulla sicurezza del vaccino: lo stato di salute di persone che erano state infettate prima della vaccinazione e di quelle che non lo erano viene valutato a sei anni di distanza. L’analisi ha evidenziato come il Dengvaxia possa portare a casi gravi di malattia in persone che non erano state precedentemente infettate dal virus della dengue per via naturale.

              Sanofi propone un aggiornamento del bugiardino inserendo la frase:

“Alle persone che non sono state precedentemente infettate dal virus della dengue, la vaccinazione non dovrebbe essere raccomandata.”

Ci si aspetterebbe quindi che i soggetti da vaccinare e eseguano un esame del sangue per valutare se l’infezione sia già avvenuta, ma in realtà nessuno ha controllato lo stato immunitario dei quasi 800.000 bambini filippini e delle circa 300.000 persone in Brasile a cui è stato somministrato il vaccino; inoltre l’attuale test sierologico disponibile può solo evidenziare una precedente infezione da flavivirus di tutti i tipi ( zika, chikungunya, encefalite giapponese) non differenziando per quale malattia si siano sviluppati anticorpi e se si siano sviluppati in seguito a malattia naturale o a vaccinazione.

la Dengue grave o febbre emorragica da Dengue (DHF) è una infezione molto seria e potenzialmente fatale.

E’ caratterizzata da febbre alta, fenomeni emorragici, ingrossamento del fegato e collasso del sistema circolatorio. La febbre persiste per 2-7 giorni e può raggiungere i 41° C seguita da convulsioni febbrili e fenomeni emorragici. Se il paziente viene ricoverato, si può avere una diminuzione dei sintomi, in alternativa il paziente può subire uno shock (DSS) e collasso circolatorio che si presentano con pelle fredda ed ecchimosi. Senza un adeguato trattamento il paziente può morire in 12-24 ore. Il tasso di letalità della febbre emorragica dengue varia dal 6 al 30%; la maggior parte dei decessi si verifica nei neonati.

Significa che alcuni questi 800.000 bimbi potranno sviluppare una dengue grave ma non è possibile sapere chi di loro dovrà vivere con questo rischio per il resto della vita.

1 dicembre 2017, sotto l’attuale amministrazione di Rodrigo Duterte, i funzionari filippini hanno sospeso il programma di vaccinazione.

Mentre i magistrati filippini interrogano i funzionari coinvolti nel primo programma al mondo di vaccinazione di massa contro la dengue, l’ex presidente Benigno Aquino III continua a difendere la decisione della sua amministrazione. Durante un’audizione del Congresso il 14 dicembre, Aquino ha detto agli inquirenti che scopo del programma era prevenire una malattia ampiamente diffusa nel paese e ha dichiarato di non avere ricevuto alcuna obiezione all’utilizzo di Dengvaxia.

Sanofi nel frattempo continua a lavorare per convincere il pubblico che il suo vaccino è sicuro sottolineando che nessun decesso è stato collegato al Dengvaxia nonostante durante la sperimentazione clinica ci sia stato un insolito tasso di ospedalizzazione tra i bambini più piccoli, un’indicazione iniziale del potenziale danno del vaccino per coloro che non erano stati infettati precedentemente dal virus trasmesso dalle zanzare.

Nonostante ciò le domande sulle conseguenze del vaccino aumentano infatti sono state eseguite autopsie su bambini morti dopo aver ricevuto il Dengvaxia e, sebbene non sia stato ancora dimostrato alcun nesso causale, le osservazioni iniziali hanno trovato cause comuni di morte tra alcuni dei bambini[14], tra cui il sanguinamento di organi vitali compatibile con la dengue grave. Il DOH sta aspettando i risultati finali da un esame separato condotto da esperti presso l’ospedale generale filippino di proprietà statale.

Per eseguire lo studio di follow-up, Sanofi ha dovuto risolvere un grosso problema: la società ha affermato di aver raccolto campioni di sangue solo nel 10% degli oltre 30.000 bambini coinvolti negli studi clinici prima di sottoporli a vaccinazione. La ditta ha poi raccolto campioni di sangue da quasi tutti i bambini, ma solo dopo che erano stati vaccinati : quindi risulta difficile distinguere se gli anticorpi riscontrati siano stati prodotti in risposta a una infezione da dengue naturale o al vaccino stesso. Rispondendo alle domande di Reuters, la società ha dichiarato in una e-mail che sarebbe stato considerato “non etico” prelevare campioni di sangue da tutti i bambini prima della vaccinazione, perché non c’era un chiaro motivo per farlo.

Si è reputato invece eticamente accettabile somministrare un vaccino ancora sperimentale a migliaia di persone. La storia si ripete.

 


[1] https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/dengue-fever/symptoms-causes/syc-20353078

[2] http://www.sanofipasteur.com/en/articles/sanofi-pasteur-dengue-vaccine-approved-in-the-philippines.aspx

[3] Scott B. Halstead  Perspective Piece Licensed Dengue Vaccine: Public Health Conundrum and Scientific Challenge Am. J. Trop. Med. Hyg., 95(4), 2016, pp. 741–745 doi:10.4269/ajtmh.16-0222 The American Society of Tropical Medicine and Hygiene Perspective Piece Licensed Dengue Vaccine: Public Health Conundrum and Scientific Challenge

[4] Halstead SB, Russell PK Protective and immunological behavior of chimeric yellow fever dengue vaccine. Vaccine. 2016 Mar 29;34(14):1643-7. doi: 10.1016/j.vaccine.2016.02.004. Epub 2016 Feb 10.

[5] Halstead SB, Aguiar M Dengue vaccines: Are they safe for travelers? Travel Med Infect Dis. 2016 Jul-Aug;14(4):378-83. doi: 10.1016/j.tmaid.2016.06.005. Epub 2016 Jun 22

[6] Scott B. Halstead Critique of World Health Organization Recommendation of a Dengue Vaccine The Journal of Infectious Diseases, Volume 214, Issue 12, 15 December 2016, Pages 1793–1795 https://doi.org/10.1093/infdis/jiw340

[7] Scott B. Halstead Dengue Vaccine Efficacy: Not a Zero Sum Game The Journal of Infectious Diseases, Volume 214, Issue 12, 15 December 2016, Pages 2014,https://doi.org/10.1093/infdis/jiw458

[8] https://www.rappler.com/science-nature/life-health/127318-doh-dengue-vaccine-safety

[9] http://news.abs-cbn.com/focus/06/21/17/p14b-dengue-vaccine-undispensed-mired-in-controversy

[10] http://www.who.int/wer/2016/wer9130.pdf

[11] Ferguson NM, et al.,Benefits and risks of the Sanofi-Pasteur dengue vaccine: Modeling optimal deployment Science, 2016, Vol: 353, Pages: 1033-1036, ISSN: 0036-8075

[12] Deen J The Dengue Vaccine Dilemma: Balancing the Individual and Population Risks and Benefits PLoS Med 13 (11): e1002182. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002182

[13] http://mediaroom.sanofi.com/sanofi-updates-information-on-dengue-vaccine/

[14] https://www.reuters.com/article/us-sanofi-dengue-philippines/philippines-exhumes-bodies-of-two-children-in-dengue-vaccine-probe-idUSKBN1F01AY