Editoriali,Notizie

Difterite: informazioni e riflessioni

26 Ago , 2015  

a cura del Dr. Eugenio Serravalle

drinLa ricomparsa della difterite in Spagna a distanza di 30 anni dall’ultimo caso ed il fatto che ad esserne colpito sia stato un bambino di 6 anni non vaccinato ha scatenato, come era prevedibile, forti polemiche e fortissime critiche su chi adotti la decisione di non vaccinare i bambini contro questa malattia.

Come rilevato in un articolo1 comparso nelle scorse settimane, un ruolo cruciale nel decesso del bambino colpito in Spagna da difterite è stato giocato dai seguenti fattori:

a) la tardività della diagnosi (ben una settimana dopo la comparsa dei sintomi);

b) l’indisponibilità dell’antitossina difterita (DAT). Il trattamento con l’antitossina, infatti, ha efficacia solo quando la tossina difteritca non si è ancora fissata ai tessuti, ossia prima della comparsa della sintomatologia tossica sistemica. Tale irreperibilità dell’antitossina è particolarmente grave giacché essa rientra nella lista dei Farmaci Essenziali dell’OMS di cui ogni paese dovrebbe avere una dotazione. “E’ indispensabile che le nostre autorità, insieme a quelle europee battano ogni strada per assicurare al nostro paese le scorte necessarie per ogni evenienza . La mancanza di DAT desta infatti una grande preoccupazione in Europa, in quanto il farmaco è necessario per curare i nuovi casi di difterite che, anche se pochi, continuano a verificarsi ogni anno.”2 Analoghe osservazioni si possono leggere nel report del Network di sorveglianza europea della difterite3;

c) il fatto che paesi europei di primo piano, come Francia e Germania, in cui regolarmente si segnalano sporadici casi di malattia, avessero scorte di anti-tossina ormai scadute;

d) la scarsa reperibilità in generale dell’antitossina, nonostante le raccomandazioni dell’OMS, a causa del fatto che la bassissima incidenza ormai di casi di dfterite ne ha ridotto al minimo la produzione da parte delle aziende farmaceutiche;

Il Corynebacterium diphtheriae

L’agente patogeno della difterite è il Corynebacterium diphtheriae, un batterio del quale sono conosciuti 4 biotipi: mitis, intermedius, gravis e belfanti. Tutti i biotipi, a eccezione di belfanti, possono produrre la tossina difterica, una proteina che è responsabile della malattia. L’infezione avviene prevalentemente per via respiratoria: ceppi tossinogenici infettano le vie aeree superiori e determinano, dopo una breve incubazione (2-4 giorni) una localizzazione faringea (angina difterica) o una localizzazione laringotracheale (croup difterico) con formazione di pseudomembrane che possono portare a morte per ostruzione meccanica. Le localizzazioni al naso, alla vagina, alla congiuntiva, all’orecchio sono molto meno frequenti4. La tossina difterica è un veleno potentissimo che può causare gravi complicazioni, dalla miocardite alla trombocitopenia, dalla paralisi delle corde vocali a paralisi ascendente. Esiste poi una forma cutanea, rara in Europa e negli Stati Uniti, più diffusa nei paesi tropicali soprattutto nei soggetti indigenti. Si manifesta con la formazione di un’ulcera gangrenosa in seguito a una puntura d’insetto o a una ferita.

Il Corynebacterium diphtheriae è responsabile di focolai epidemici che si trasmettono da uomo a uomo per via aerea (starnuti, tosse) o per contatto diretto (lesioni cutanee).

Altre due specie possono produrre la tossina difterica: il Corynebacterium ulcerans e il Corynebacterium pseudotuberculosis, importanti in ambito veterinario: infatti il C. ulcerans è responsabile di mastiti nelle mucche e di infezioni in animali, quali uccelli, cani e gatti che costituiscono un serbatoio e una fonte di trasmissione per l’uomo. Le infezioni umane da C. ulcerans sono associate al consumo di latte crudo o al contatto con animali infetti, sia da allevamento sia da compagnia. Il C. pseudotuberculosis è responsabile di linfoadenite negli ovini e d’infezioni in altri animali, quali cavalli e mucche da latte. Le infezioni umane causate da C. pseudotuberculosis sono molto rare e associate a esposizione professionale. Il C. ulcerans e il C. pseudotuberculosis non si trasmettono per contatto diretto da uomo a uomo.

Alcuni ceppi di C. diphtheriae privi dei geni della tossina difterica (non tossinogenici) possono essere riscontrarsi nel rino-faringe ed essere asintomatici, o possono causare faringiti, batteriemie, endocarditi, artriti settiche, ascessi e polmoniti, quadri clinici diversi dalla classica difterite.

Epidemiologia

La malattia è ancora endemica in Asia (Cina, India e Indonesia), in Sud-America e Africa. In America settentrionale e in Europa è quasi totalmente eliminata. Nel nostro continente si sono verificati episodi epidemici di notevoli proporzioni negli anni ’90 in Russia e nei Nuovi Stati Indipendenti (NSI) dell’ex-Unione Sovietica a causa della disgregazione del paese e dei deterioramento di fattori sociali, economici, politici e sanitari. Negli anni 2011-2013 i casi totali sono stati dai 4.500 ai 5.500 l’anno, principalmente in India e in Indonesia. Negli Stati Uniti la malattia si è azzerata negli anni ’60 e negli anni ’80 i casi riportati erano meno di 5 per anno. In Europa nel decennio 2000-2009 il tasso d’incidenza è diminuito, passando da 1,82 casi per milione di abitanti nel 2000 a 0,07 casi per milione nel 2009.

Il report del 2013 dell’European Centre for Disease Prevention and Control ECDC riferisce il numero dei casi in Europa; sono aggiornati al 20115.

Casi di difterite in Europa 2007-2011

Paese

2011

2010

2009

2008

2007

Francia

5

2

1

5

1

Germania

4

8

4

0

2

Latvia

6

2

5

28

15

Lituania

1

0

0

2

0

Svezia

2

0

1

1

0

Regno Unito

2

2

4

6

3

TOTALE

20

14

15

42

21

Coperture vaccinali DTP36

Paese

2011

2010

2009

2008

2007

Francia

99

99

98

98

98

Germania

96

96

96

96

96

Latvia

93

91

96

97

98

Lituania

92

95

98

96

95

Svezia

98

98

98

98

98

Regno Unito

95

94

93

92

92

Riportiamo infine i dati OMS del 20147 nei paesi europei confrontandoli con la copertura vaccinale del 20138

Paese

Casi 2014

Copertura vaccinale 2013

Francia

6

99%

Germania

9

96%

Latvia

13

95%

In Italia gli ultimi casi di difterite causati da C. diphtheriae produttori di tossina risalgono agli anni ‘90; si tratta di due episodi di difterite respiratoria in una donna peruviana di 38 anni il cui stato vaccinale non era noto e di una bambina di 3 anni non vaccinata. Nel periodo 2000-2014 sono stati segnalati complessivamente 7 casi. Due hanno riguardato soggetti pediatrici, un ragazzo di 14 anni nel 2002, precedentemente vaccinato e nel 2014 una bambina di 9 anni, anch’essa vaccinata. Nel 2007 la difterite si è manifestata in un soggetto di sesso femminile, ma non sono noti i dati riguardanti l’età e lo stato vaccinale. I pazienti ammalatisi nel 2009 (una donna di 61 anni), nel 2012 (un paziente di 44 anni e un’altra paziente di 62 anni) erano anch’essi vaccinati. Non vaccinata era invece la paziente di 70 anni che presentava pseudomembrane a livello rinofaringeo in cui è stato identificato il C. ulcerans, presumibilmente dal proprio cane9.

Casi di difterite in Italia nel periodo 2000-2014

Caso

Anno

Età

Sesso

Vaccinazione

1

2002

14

M

SI

2

2007

Non nota

F

Non nota

3

2009

61

F

SI

4

2012

44

M

SI

5

2012

62

F

SI

6

2014

70

F

NO

7

2014

9

F

SI

Diffusione, età d’insorgenza e stato vaccinale dei malati

E’ evidente che la difterite è una malattia ampiamente sotto controllo in Europa, debellata nella maggior parte dei Paesi industrializzati, ma presente ancora in alcune aree geografiche, dove si manifesta come caso sporadico o piccola epidemia.

E’ evidente che il caso del bambino spagnolo è stato utilizzato in maniera strumentale. Non altrettanto risalto è stato dato, ad esempio, al caso della bambina italiana vaccinata che si è ammalata nel 2014, né ai casi che ogni anno si segnalano in Francia o in Germania.

Esistono inoltre altri motivi per cui è strumentale demonizzare la mancata vaccinazione del bambino colpito da difterite attribuendo l’insorgeza stessa della malattia alla scelta dei genitori di non vaccinare.

Questi motivi si possono facilmente ricavare dal rapporto ufficiale dell’OMS10 e si possono riassumere come segue:

  • la difterite è una malattia soggetta a periodici riaffioramenti perché l’immunizzazione tramite vaccino risulta negli ultimi decenni avere una durata sempre più breve. Su questo fenomeno il rapporto OMS dedica un’ intera sezione (6.3) prendendo in esame varie aree del mondo industrializzato. Sulle ragioni di tale fenomeno si possono fare semplicemente delle congetture, una delle quali è che paradossalmente è proprio la circolazione ridotta del batterio, determinata dalla vaccinazione di massa, che impedisce quei “richiami naturali” che si creavano quando i livelli di vaccinazione erano minori. Oggi è prevalente l’ immunizzazione tramite vaccino, la cui durata dipende a sua volta da una serie di fattori quali: dosaggio del vaccino stesso, numero di inoculi, e loro distribuzione nel tempo. Dunque, dal momento che la durata dell’imminizzazione attraverso vaccino si riduce con il trascorrere degli anni, e dal momento che il numero dei richiami va contenuto – a causa del rischio di reazioni avverse, che aumenta con il numero delle dosi somministrate – è chiaro che sussiste comunque e sempre un problema di non copertura di parti consistenti della popolazione adulta. Studi degli anni Ottanta riportati nel documento OMS hanno verificato che il livello più basso di anticorpi contro la difterite si trovava nella popolazione tra i 20 ed i 40 anni in Germania, in alcune aree dell’ex Unione Sovietica, e in Giappone; in quella tra i 40 ed i 50 anni in Polonia, Australia e Regno Unito; in quella sopra i 60 anni in Danimarca, Svezia, Finlandia e Stati Uniti. Sempre il rapporto OMS notava che se la popolazione anziana mostra un certo grado d’immunizzazione contro la difterite lo si deve con tutta probabilità ad una immunizzazione naturale. Il rapporto dell’OMS afferma: “Benché il vaccino sia molto efficace nel prevenire i casi di morte collegata a difterite, la sua efficacia complessiva contro la malattia sintomatica si stima sia solo tra il 70-90%. Focolai di difterite sono stati riportati di recente tra popolazioni altamente vaccinate in comunità chiuse”.

  • Di fatto non esiste una soglia certa oltre la quale si abbia garanzia che un individuo sia davvero immunizzato, in quanto l’immunizzazione per la difterite è piuttosto variabile da individuo ad individuo. Come il rapporto OMS rileva, vi sono paesi come la Germania in cui una singola dose di vaccino somministrato con alti livelli di anatossina ha prodotto l’immunizzazione di oltre il 94% della popolazione, e paesi come il Belgio in cui la prima dose fornisce protezione solo al 76% dei vaccinati. Questa percentuale s’innalza (fino al 92%) con la seconda dose. Al tempo stesso, però, l’OMS specifica espressamente che il problema della copertura vaccinale anti-difterica è che i richiami aumentano il rischio di reazioni avverse e non vi si può ricorrere in modo elevato. Essi inoltre sono poco utili se non sufficientemente distanziati negli anni così da coprire tutto il periodo tra una somministrazione e l’altra del vaccino perché dopo la vaccinazione il tasso di anticorpi difterici declina rapidamente. Il risultato di questa situazione è che proprio tra la popolazione adulta o matura si colloca il gruppo d’individui con minor tasso di anticorpi utili a contrastare la malattia. La maggior parte dei casi segnalati nel 2011 in Europa, provocati dal C. diphtheriae si sono verificati nella fascia di età 25-44 anni di età, mentre quelli da C. ulcerans si sono presentati in soggetti più anziani (45-65 anni e più). Ecco perché il rapporto OMS dichiara che l’esistenza di gruppi di persone prive d’immunizzazione costituisce un potenziale epidemico sempre presente. Negli anni Ottanta, modeste epidemie di difterite sono state registrate in Svezia, Germania, e Portogallo.

  • Nel 2009 la copertura vaccinale per difterite-tetano-pertosse era superiore al 90% nell’85% dei paesi dell’area europea e nel 66% dei paesi viene riportata una copertura superiore al 95%, con differenze significative. In Austria la copertura vaccinale è all’83%, in Danimarca nel 2010 al 90%, a Malta nello stesso anno addirittura al 76%, eppure non sono stati segnalati casi di malattia, a differenza di quanto avvenuto ad esempio in Polonia, dove, con coperture vaccinali, secondo l’OMS, del 99%, nel 2004 si è verificato il primo caso di sepsi da batterio difterico non tossinogenico e dal 2007 si sono verificate ogni anno infezioni invasive, sempre da batterio difterico non tossinogenico. Tra il 2004 e il 2012 i casi sono stati 25 di cui 18 di infezione invasiva; tutti e 25 i casi presentavano il biotipo gravis. Le infezioni invasive sono state più numerose nella fascia di età 31-40, seguita da quella 51-60 (con pazienti la cui età variava dai 17 ai 70 anni). I dati epidemiologici hanno evidenziato che nel caso d’infezioni invasive sussistevano dei fattori predisponenti e che essi consistevano in condizioni socio-economiche di deprivazione (alcoolismo, mancanza di casa, cirrosi epatica)11.

  • Il dato sui fattori predisponenti è comunque molto significativo. La difterite è una malattia fortemente legata ai determinanti sociali e questo spiega:

a) perché nonostante la situazione di relativa mancanza di copertura per parti significative di popolazione adulta non scoppino epidemie;

b) perché la comparsa di casi di difterite spesso non è in proporzione al numero di persone vaccinate, nel senso che a parità di basse, o di alte, coperture vaccinali, in alcuni paesi insorgono dei casi ed in altri no.

Che l’andamento della difterite sia storicamente legato alle condizioni di vita e ai cosiddetti determinanti sociali è dimostrato dalla diminuzione della sua incidenza già prima dell’introduzione della vaccinazione obbligatoria. Di solito, la porzione di grafico che viene mostrata per evidenziare l’azione incisiva del vaccino tralascia la parte della curva che si riferisce agli anni precedenti alla vaccinazione obbligatoria, introdotta nel 1939. Ma i dati storici mostrano chiaramente che un drastico calo del numero di casi della malattia a partire dalla fine dell’Ottocento, cioè con il graduale progresso delle condizioni materiali di vita e di igiene.

Nelle parole del rapporto OMS: Un paradosso risulta evidente: i dati siero-epidemiologici indicano che molti adulti nei paesi sviluppati sono suscettibili alla difterite, eppure i casi sono rari

Eradicazione e immunità di gregge

Parlare di eradicazione dell’infezione difterica presenta alcuni aspetti molto problematici, ed anche dell’irrealismo, dal momento che la tossina della difterite può essere prodotta oltre che dal Corynebacterium diphteriae, anche dal Corynebacterium ulcerans e da quello pseudotuberculosis, entrambi presenti in molti animali sia domestici che da allevamento che costituiscono per l’uomo la possibile fonte di infezione (non si trasmettono da uomo a uomo).

Numerosi studi di sieroprevalenza hanno dimostrato che i livelli di protezione del vaccino diminuiscono a distanza di anni dopo la vaccinazione primaria; pertanto, la popolazione adulta spesso non è protetta ed è potenzialmente a rischio di un possibile contagio.12 13

Anche in Italia, la popolazione giovanile (>20 anni) e quella adulta non sono protette nei confronti della difterite14. Nel 2011, in un campione di 200 donatori di sangue, di età compresa tra 21 e 60 anni, si e osservato un incremento della percentuale di soggetti con livelli anticorpali non protettivi (< 0,01 IU/ml) rispetto a uno studio condotto nel 1996 (22 % vs 15%) 15.

E’ evidente quindi che il concetto d’immunità di gregge per la difterite è tutta da riconsiderare, anche in base alle considerazioni che un gruppo di ricercatori del Department of Infectious Disease Epidemiology, della London School of Hygiene and Tropical Medicine16 hanno formulato, sostenendo il ruolo fondamentale dei vaccini nel ridurre drasticamente la diffusione di una malattia. Esaminando da un punto di vista di un semplice calcolo matematico il livello di copertura vaccinale necessario per l’eradicazione della malattia stessa, hanno osservato che se la percentuale di persone che sono realmente immunizzate è inferiore a quella delle persone vaccinate, l’eradicazione della patologia è assolutamente irrealizzabile, anche vaccinando il 100% della popolazione. Da qui una spiegazione dei dati epidemiologici che abbiamo illustrato in precedenza.

La difterite si presenta sia in soggetti non vaccinati, sia in soggetti vaccinati, ovviamente con una incidenza minore. Dei 20 casi del 2011 registrati in Europa se ne conosce lo stato vaccinale solo di 8; e 2 erano vaccinati.

Questo lo stato vaccinale dei casi riportati in Europa negli anni 2000-200917 :

Stato vaccinale

Difterite (tutte le manifestazioni)

si completamente

279

si parzialmente

24

no

185

sconosciuto

347

Disponibilità dei vaccini singoli o combinati pediatrici.

In Italia, il vaccino antidifterico esiste in diverse formulazioni, sia per bambini sia per adulti; si può trovare in combinazione con l’antitetanica (tetano-difterite per adulti) ma non più nella formulazione pediatrica (è stata inspiegabilmente ritirata dal commercio alcuni anni fa). Formulazioni pediatriche sono: la trivalente (difterite-tetano e antipertosse acellulare DTap), la tetravalente (in aggiunta c’è la vaccinazione antipolio) o l’esavalente (difterite, tetano, pertosse acellulare, polio inattivato, haemophilus influenzae tipo b, epatite B). Non è in vendita in Italia un vaccino singolo contro la difterite, nonostante non esistano difficoltà tecniche nella sua realizzazione, ma solo logiche commerciali. Forse le stesse logiche che hanno reso non disponibile il siero necessario a curare la malattia.

La vaccinazione antidifterica è obbligatoria in Italia dal 1939, il Piano Nazionale per la Prevenzione Vaccinale 2012-14 ha stabilito come obiettivo prioritario assicurarne una copertura > 95% nei bambini nel primo anno di vita: appare evidente che occorra rendere di facile reperibilità il vaccino monovalente o riprendere la commercializzazione del vaccino antidifterico-tetanica pediatrico.

Oggi molti genitori rifiutano la vaccinazione a causa dell’impossibilità di vaccinare contro la difterite se non tramite il vaccino esavalente. Quest’ultimo non solo impone ai bambini 2 vaccinazioni extra rispetto alle 4 obbligatorie, non solo costituisce una stimolazione a carico del sistema immunitario necessariamente più facile a provocare reazioni o avventi avversi, ma inoltre potrebbe addirittura essere causa di una minore efficacia dell’immunizzazione contro la difterite. I vaccini monovalenti presentano, in genere, una maggiore efficacia immunitaria. Questo è il motivo per cui in India la difficoltà di eradicare la polio ha fatto adottare preferibilmente il vaccino monovalente, alzando il numero delle dosi18.

Vaccinare, si o no?

L’introduzione della vaccinazione ha contribuito a rendere la difterite una malattia estremamente rara, non da meno i grafici dell’andamento della difterite in epoca pre-vaccinale dimostrano che l’incidenza della malattia era in calo già prima dell’introduzione del vaccino. Abbiamo evidenziato l’importanza dei determinati sociali e igienici nella riduzione della morbilità e della mortalità, la durata limitata nel tempo dell’immunizzazione, l’efficacia -per molti ma non per tutti i vaccinati-, l’assenza della malattia in paesi con coperture vaccinali basse e la segnalazioni di limitate epidemie anche con coperture vaccinali del 99%. Non abbiamo parlato delle reazioni avverse causate dalla vaccinazione, perché il vaccino antidifterico è somministrato insieme con altri per cui è difficile attribuire le responsabilità a una o altra componente. A esso sono state riportate comunque, oltre a reazioni locali, reazioni generali con manifestazioni quali vasculopatia di tipo allergico-tossico con emorragie cutanee e delle mucose19, porpora trombocitopenica, encefalomielite acuta disseminata (ADEM)20 21. Alcuni ricercatori serbi suggerirono una correlazione fra l’introduzione della vaccinazione antidifterica negli anni Quaranta e l’insorgenza di leucemia in età infantile, auspicando successivi approfondimenti, per mettere a confronto l’incidenza della leucemia nei bambini vaccinati e tra i non vaccinati22. Ricordiamo inoltre la presenza, come adiuvante, dei sali di alluminio, la cui neurotossicità è nota.

Vogliamo infine soffermarci su un altro aspetto, causato proprio dalla pratica della vaccinazione di massa.

Oggi la maggior parte dei bambini è protetta dal vaccino, ma la durata dell’immunizzazione è destinata a ridursi e scomparire con il trascorrere degli anni. Ciò significa che individui di età adulta saranno suscettibili a contrarre la malattia, per cui la vaccinazione dei bambini costituisce per questa parte della popolazione una protezione indiretta. Il fatto però che tanto i bambini non immunizzati quanto gli adulti rimangano senza copertura crea un pattern d’immunizzazione squilibrato e molto precario rispetto a quello che caratterizzava la popolazione in epoca pre-vaccinale.

Sempre il rapporto dell’OMS fa notare come in epoca pre-vaccinale, l’unica via d’immunizzazione era costituita dal contatto con il bacillo sia che questo desse o non desse luogo all’insorgenza della malattia. Gli studi condotti tra il 1919 e i 1921 a Vienna e a New York e poi negli anni Cinquanta in altri paesi europei dimostravano lo stesso pattern d’immunizzazione naturale, ossia la trasmissione degli anticorpi ai neonati da parte della madre, la presenza di un buon livello di anticorpi fino a un anno di vita, e la totale immunizzazione naturale della popolazione tra i 16 ed i 20 anni attraverso il contatto con il batterio. Questo ora è il pattern di immunizzazione riscontrato anche nei paesi in via di sviluppo. Anche in questi ultimi, tuttavia, lo spostamento verso pattern d’immunizzazione simili a quelli dei paesi industrializzati, cioè con alte coperture vaccinali che immunizzano per un periodo di tempo non superiore ai 10 anni, sta creando il problema che una parte della popolazione, raggiunta l’età adulta, rimanga suscettibile a contrarre la malattia. Condizioni di vita non sempre adeguate agli standard occidentali, inoltre, determinano il riaffiorare di epidemie localizzate.

In un quadro di questo genere la scelta di non vaccinare un bambino non può essere demonizzata come si trattasse di un cavallo di Troia attraverso il quale verrebbe reintrodotta una letale malattia in società avanzate prossime all’eradicazione di quell’agente patogeno. Certo, la vaccinazione ha ridotto sicuramente la circolazione del batterio, ma il risultato è che ci troviamo oggi con una buona parte della popolazione mondiale che non ha acquisito un’immunità naturale permanente contro una malattia grave ma per la quale una diagnosi corretta e tempestiva e l’uso dell’anti-tossina costituiscono un valido riimedio. Ad ogni modo, che si sia favorevoli o no alla vaccinazione, il fatto incontestabile è che lo stato attuale d’immunizzazione della popolazione rende paradossalmente più facile oggi la diffusione di un’epidemia rispetto ad alcuini decenni fa quando i tassi di vaccinazione erano inferiori e non ci si prefiggeva coperture vaccinali altissime la cui estensione eccessiva, semmai, è diventata la vera causa dell’irresolubilità di un problema che si proponeva di sconfiggere. La soluzione prospettata è quella di effettuare richiami regolari ogni 10 anni, con tutti i rischi, ancora inesplorati, che questo comporta

Condividiamo perciò alcune osservazioni conclusive dell’OMS sull’opportunità che ogni paese trovi una risposta vaccinale adeguata alla propria particolare situazione epidemiologica, alla presenza di gruppi a rischio, all’emergere o meno di nuovi casi, al monitoraggio del grado di diffusione del batterio tossinogenico. E, aggiungiamo, si tuteli la libertà di scelta delle famiglie, fornendo informazioni obiettive e complete, favorendo l’uso di calendari vaccinali che tengano conto dell’individualità e della soggettività del bambino, offrendo disponibilità del vaccino singolo o combinato con l’antitetanica.

Rivolgiamo, infine, il nostro appello alle istituzioni sanitarie perché vengano adottate tutte le misure d’obbligo per dotare i paesi europei dell’anti-tossina difterica e perché non si possa mai più verificare il paradosso tragico per cui chi non è immunizzato nonostante la vaccinazione, o chi, come nel caso spagnolo, decida di non fare vaccinare i propri figli debba morire di difterite per la sola assenza di farmaci essenziali.


1 http://www.epicentro.iss.it/problemi/difterite/RiflessioniSpagna.asp

2 ibidem

3 Karen S. Wagner, Joanne M. White, Irina Lucenko, David Mercer, Natasha S. Crowcroft, Shona Neal, and Androulla Efstratiou, on behalf of the Diphtheria Surveillance Network Diphteria in the Post-Epidemic Period, Europe, 2000-2009. Emerging Infectious Diseases Vol. 18, No. 2, February 2012

4 Bartolozzi G Vaccini e vaccinazioni Masson

5 www.ecdc.europa.eu/en/publications/publications/annual-epidemiologicalreport-2013.pdf .

6 http://apps.who.int/gho/data/view.main.80200?lang=en

7 http://apps.who.int/immunization_monitoring/globalsummary/timeseries/tsincidencediphtheria.html

8 http://apps.who.int/gho/data/view.main.80200?lang=en

9 Monaco M, Mancini F, Ciervo A, et al. La difterite: è ancora una malattia da sorvegliare? Notiziario dell’Istituto Superiore di Sanità, Vol. 28, 3, 2015: pp. 3-8

10 WhO The Immunological Basis for Immunization Series. Module 2: Diphteria. Update 2009

11 Zasada Nontoxigenic Highly Pathogenic Clone of Corynebacterium diphtheriae, Poland, 2004–2012 Emerging Infectious Diseases Vol. 19, No. 11, November 2013

12 Weinberger1 B et al Recall Responses to Tetanus and Diphtheria Vaccination Are Frequently Insufficient in Elderly Persons PLOS ONE | www.plosone.org December 2013 | Volume 8 | Issue 12 | e82967

13 Zasada A Seroprevalence of diphtheria toxoid IgG antibodies in children, adolescents and adults in Poland BMC Infectious Diseases 2013, 13:551

14 Monaco M, Mancini F, Ciervo A, et al. La difterite: è ancora una malattia da sorvegliare? Notiziario dell’Istituto Superiore di Sanità, Vol. 28, 3, 2015: pp. 3-8

15 Edmunds WJ, Pebody RG, Aggerback H, et al. The seroepidemiology of diphtheria in Western Europe. EpidemiolInfect 2000;125:113-25.

16 Paul Fine, Ken Eames, and David L. Heymann ‘‘Herd Immunity’’: A Rough Guide Clinical Infectious Diseases 2011;52(7):911–916

17 Karen S. Wagner, Joanne M. White, Irina Lucenko, David Mercer, Natasha S. Crowcroft, Shona Neal, and Androulla Efstratiou, on behalf of the Diphtheria Surveillance Network Diphteria in the Post-Epidemic Period, Europe, 2000-2009. Emerging Infectious Diseases Vol. 18, No. 2, February 2012

18 Paul Fine, Ken Eames, and David L. Heymann ‘‘Herd Immunity’’: A Rough Guide Clinical Infectious Diseases 2011;52(7):911–916

19 Quast U et al Impfreaktionen. Hippokrates (2. Aufi.), Stuttgart 1997:42-44

20 Fenichcl G.M Neurological complications of immunization. Ann Neurol 1982 12:119-128

21 MMWR (Morbidity and Mortality Weekly Report): Vaccine Side Effects, Adverse Reactions, Contraindications, and Precautions Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) 1996, MMWR 45 (RR-2): 1-35

22 Ivanovski P L Childhood acute lymphoblastic leukemia is triggered by the introduction of immunization against diphtheria Med Hypotheses 2007, 68 (2): 324-327

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