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Gli esami prevaccinali

18 Ago , 2017  

a cura del dottor Maurizio Proietti e del dottor Eugenio Serravalle

 

Si è diffusa sul web la notizia che sia utile eseguire dei test prima di sottoporre i bambini alle vaccinazioni. Come sempre, accanto ai dati veritieri ci sono quelli falsi, e per questo cercheremo di fare chiarezza.

L’importanza di test diagnostici capaci di individuare i soggetti che manifesteranno reazioni avverse susseguenti alla somministrazione delle vaccinazioni è stata sottolineata anche da importanti sentenze della Corte di Cassazione, ma ad oggi NON ESISTE ALCUN ESAME DIAGNOSTICO che può fornire certezze assolute sull’assenza di rischio nella pratica vaccinale. La ADVERSOMICA è una branca della ricerca farmacologica che studia i meccanismi per cui si instaura una reazione avversa, ma ancora non sappiamo individuare le persone che, a differenza della popolazione generale, presenteranno un evento avverso a un farmaco o a un vaccino.

Ad oggi, gli eventi avversi sono imprevedibili.

In particolare:

  • La singola mutazione dell’MTHFR non è uno strumento capace di predire un danno da vaccino. Nel 2007 è stato ipotizzato un rapporto tra le varianti di questo gene e le reazioni insorte dopo la somministrazione del vaccino contro il vaiolo, e non di vaccini diversi. In realtà, non esistono solo le varianti dell’MTHFR [MTHFR C677T (rs1801133) allele di rischio A; MTHFR A1298C (rs 1801131) allele di rischio G; MTHFR P39P (rs 2066470) allele di rischio A], ma sono numerosi i polimorfismi che entrano in gioco nel metabolismo cellulare e mitocondriale che possono contribuire a scatenare una patologia cronica o degenerativa: ridurre tale complessità a una sola mutazione è scorretto e fuorviante. Nell’approfondimento in fondo all’articolo riportiamo i dati completi.
  • Altro argomento riguarda la tipizzazione tissutale HLA di classe I: HLA-A; HLA-B; HLA-C e di classe II: HLA-D. Nell’uomo il Major Histocompatibility Complex (MHC) si chiama Human Leucocyte Antigen (HLA) ed è suddiviso in HLA-A, HLA -B e HLA –C che specificano la classe I, mentre i geni HLA-D specificano la classe II. L’HLA è fondamentale per la capacità di difesa del sistema immunitario nei confronti dei microrganismi patogeni. Nell’uomo, le molecole di classe I (MHC I) sono espresse sulla membrana della maggior parte delle cellule nucleate e sono deputate al riconoscimento del recettore dei linfociti T (TCR). Non sono espresse dai neuroni, dai globuli rossi e da alcune cellule della linea germinale. L’espressione di queste molecole è regolata da fattori tissutali e dalle seguenti citochine: IFN-α, IFN-β, IFN-γ, TNF-α e TNF-β. Le molecole di classe II (MHC II) sono espresse dalle cellule presentanti l’antigene (APC), come le cellule dendritiche, i macrofagi, i linfociti B e T. Alcune malattie, tra cui quelle auto-immuni, sono più frequenti in soggetti portatori di determinati aplotipi che non sono necessariamente predittori certi di malattia, e non esistono ad oggi elementi per prevedere quali soggetti portatori di determinati antigeni HLA potrebbero più facilmente sviluppare una reazione severa dopo una vaccinazione.

Attualmente è riconosciuta solo la correlazione della celiachia con gli aplotipi DQ2 e il DQ8. Sarebbe sicuramente utile che la ricerca scientifica indagasse per stabilire altre correlazioni tra aplotipi e patologie, ma ad oggi queste non sono state individuate.

 

MHC Gene Localizzazione citogenetica Coordinate genomiche
MHC I HLA-A 6p22.1 6:29,942,469-29,945,883
MHC I HLA-B 6p21.33 6:31,661,228-31,666,282
MHC I HLA-C 6p21.33 6:31,268,748-31,272,135
MHC II HLA-DQ 6p21.32 6:32,637,402-32,654,845
MHC II HLA-DR 6p21.32 6:32,439,841-32,445,045
MHC classe I    Locus Allotipi (numero di alleli)
HLA-A 218
HLA-B 439
HLA-C 96
MHC classe II     Locus Allotipi (numero di alleli)
HLA-DQB 42
HLA-DRB1 269
HLA-DRB3 30

 

Cosa è possibile fare:

  1. Gli esami ematochimici permettono di stabilire se un bambino è in buona salute, se è in atto un processo infiammatorio, se ha un buon equilibrio immunitario, se i fattori immunoprotettivi sono adeguati. Tali esami vanno sempre richiesti dal medico dopo avere raccolto l’anamnesi familiare e personale e dopo attenta visita medica. Per tale ragione non è possibile stilare un elenco generico degli esami da praticare. La personalizzazione di ogni intervento medico è sempre fondamentale.
  2. E’ possibile verificare la presenza degli anticorpi specifici contro le malattie per cui si è stati vaccinati per capire se si è davvero immuni. Questo esame ha senso pertanto solo in chi ha eseguito la vaccinazione.
  3. Può succedere però che una persona sia immune anche se non ricorda o non sa di avere contratto la malattia, come avviene quando si fa un dosaggio anticorpale per la rosolia alle donne in gravidanza. A volte la malattia può decorrere con un quadro clinico sfumato, o irregolare e per questo non è possibile formulare una diagnosi precisa; solo nel caso di infezioni precedenti non ben definite sarà pertanto utile effettuare il dosaggio anticorpale per la malattia che si sospetta si sia presentata.
  4. L’infezione da emofilo si verifica frequentemente nei primi anni di età, tanto che in epoca pre-vaccinale la maggioranza dei bambini di 5-6 anni erano immuni. Non è possibile distinguerla da una comune infezione delle vie aeree e solo con il dosaggio degli anticorpi specifici (IgG) si può capire se il bambino è immune e quindi non necessita della vaccinazione.
  5. A volte una storia di tosse persistente e prolungata può essere causata dal batterio della pertosse, anche se non è stata formulata questa diagnosi; si può pertanto effettuare in questi casi il dosaggio anticorpale se c’è questo sospetto.

Pertanto è possibile eseguire questi test, ma sempre dopo una valutazione del medico, TENENDO PRESENTE L’ETA’ DEL BAMBINO E LA SUA STORIA PERSONALE. Eseguirli nei primi anni di vita, in assenza di indicazioni cliniche, come esami pre-vaccinali di routine è inutile e costoso.

 

– APPROFONDIMENTO –

 

MTHFR

Il polimorfismo MTHFR A1298C in condizione di eterozigosi è presente nel 47% della popolazione caucasica e nordamericana (non è stata differenziata per sesso), i nostri dati evidenziano le seguenti percentuali: 32,5% per i maschi e 20,1% per le femmine, nella popolazione italiana. Da rilevare che su 158 bambini autistici è presente almeno uno dei due polimorfismi MTHFR in eterozigosi o in omozigosi, precisamente: nei maschi nel 96% dei casi e nelle femmine nel 100% dei casi. Siamo consapevoli del limite scientifico dei case report, ma questi possono essere uno spunto interessante per aprire una linea di ricerca mirata.

MHTFR C677T SNP                  Assenza Eterozigosi Omozigosi
123 Maschi 21,9% 53,6% 24,3%
35 Femmine 31,4%  51,4%  17,1%

 

Tabella I. Polimorfismi a singolo nucleotide MTHFR C677T

Percentuali estrapolate da casi clinici: 53,6% per i maschi e 51,4% per le femmine, nella popolazione italiana.

MHTFR A1298C SNP         Assenza Eterozigosi Omozigosi
123 Maschi 59,3% 32,5% 8,1%
35 Femmine 54,2% 20,1% 25,7%

 

Tabella II. Polimorfismi a singolo nucleotide MTHFR A1298C. Percentuali estrapolate da casi clinici.

 

Riportiamo i dati dello studio effettuato da Boris, utile per la comparazione.

SNP MHTFR 677 CC MHTFR 677 CT MHTFR 677 TT
Bambini ASD 35 (21%) 94 (56%) 39 (23%)
Gruppo di controllo 2570 (48%) 2213 (41%) 606 (11%)
SNP MHTFR 1298 AA MHTFR 1298 AC MHTFR 1298 CC
Bambini ASD 93 (55%) 65 (39%) 10 (25%)
Gruppo di controllo 70 (44%) 75 (47%) 14 (9%)
SNP MHTFR 677 CT + MHTFR 1298 AC
 Bambini ASD 42 bambini (25%)
Gruppo di controllo 43 bambini (15%)

 

Tabella III. In questa tabella sono riportati i dati derivanti da uno studio di Boris e James: “Association of MTHFR gene variants with autism,” Journal of the American Physician and Surgeons, vol. 9, no. 4, pp. 106–108, 2004.

 

Da notare che i nostri dati anche se non perfettamente coincidenti sono sovrapponibili allo studio di Boris, che non ha effettuato una suddivisione per sesso.

La ricerca scientifica deve prendere in considerazione numerosi polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs) per giungere a conclusioni certe e utili per la pratica clinica: ACAT1, ACAT1, ACE, AHCY, BHMT 01, BHMT 02, BHMT 04, BHMT 08, BHMT 08, BHMT G742A, CAT-C262T, CBS C699T, CBS A360A, COMT V158M, COMT H62H, COMT 61, COMT L136L, COMT A72S, DHFR, DHPR, QDPR, DRD2, VDR ApaI, VDR TaqI, VDR FokI, VDR BsmI, MAOA R297R, MAOA Q296X, MAT1A, MAT2B, MPO G-463A, MTHFR C677T, MTHFR A1298C, MTR A2756G, MTHFD1, NOS3: 786 T,> C, eNOS3: Glu298Asp, NOS3: VNTR introne 4, QDPR, SHMT1, SLC46A1, SOD2 V16A, SUOX S370S, SUOX Q364X, SUOX S370Y, SUOX Cod.381 del TAGA, TCNII C776G e TCNII A67G.

Dovrebbe essere effettuata anche l’analisi dei seguenti polimorfismi, CoQ2, CoQ3, COX5A, COX6C, IL10, IL23R, IL6, IL6R, NLRP6, PDHA1, PDHB, PEMT, PNMT, PTPN22, PTS, SLC19A1, SLC22A5, SLC25A15, SLC25A32, SLC2A1 e SULT1A3.

Ancora siamo lontani da conclusioni certe, e quindi è prematuro pensare a screening pre-vaccinali di questo tipo. Sempre nell’ambito della ricerca clinica occorre tener presente il seguente panel riguardante i geni correlati alla resistenza allo stress-ossidativo:

 

Enzima Classe Gene Allele Variabilità nucleotidica
GSTA1-1 Alpha GSTA1 GSTA1-1*A Wild type
GSTA1-1*B Mutazioni puntiformi (promotore)
GSTA2-2 Alpha GSTA2 GSTA2-2*A Pro110;Ser112;Lys196;Glu210
GSTA2-2*B Pro110;Ser112;Lys196;Ala210
GSTA2-2*C Pro110;Thr112;Lys196;Glu210
GSTA2-2*D Pro110;Ser112;Asn196;Glu210
GSTA2-2*E Ser110;Ser112;Lys196;Glu210
GSTM1-1 Mu GSTM1 GSTM1*A Lys173
GSTM1*B Asn173
GSTM1*0 Delezione
GSTM1*1×2 Duplicazione
GSTM3-3 Mu GSTM3 GSTM3*A Wild type
GSTM3*B Delezione 3 basi su introne 6
GSTM4-4 Mu GSTM4 GSTM4*A Tyr2517
GSTM4*B Cyt2517
GSTP1-1 Pi GSTP1 GSTP1*A Ile105;Ala114
GSTP1*B Val105;Ala114
GSTP1*C Val105;Val114
GSTP1*D Ile105;Val114
GSTT1-1 Theta GSTT1 GSTT1*A Thr104
GSTT1*B Pro104
GSTT1*0 Delezione
GSTT2-2 Theta GSTT2 GSTT2*A Met139
GSTT2*B Ile139

 

Nella tabella che segue sono riportati i principali citocromi coinvolti nel metabolismo dei farmaci e degli xenobiotici, ne è un esempio il citocromo P 450 3A4 (CYP3A4) che fa parte di un cluster di geni del cromosoma 7 (7q21.1). Tale gene è coinvolto nel metabolismo dei farmaci ma anche degli xenobiotici nell’uomo.

 

Gene e variazione (SNP) Rs ID Allele di rischio
CYP1A1*2C            A4889G rs1048943; esone 7 C
CYP1A1*4              C2453A rs1799814 T
CYP1A2                   C164A rs762551 C
CYP1B1                   L432V rs1056836 C
CYP1B1                   N453S rs1800440 C
CYP1B1                   R48G rs10012 C
CYP2A6*2              A1799T rs1801272 T
CYP2C19*17 rs12248560 T
CYP2C9*2               C430T rs1799853 T
CYP2C9*3               A1075C rs1057910 C
CYP2D6                   S486T rs1135840 G
CYP2D6                   T100C rs1065852 A
CYP2D6                   T2850C rs16947 A
CYP2E1*1B             G9896C rs2070676 G
CYP2E1*4               A4768G rs6413419 A
CYP3A4*1B rs2740574 C
CYP3A4*3               M445T rs4986910 G

 

Omiche

Il suffisso “omica” si riferisce soprattutto alle tre aree principali della biologia molecolare: genomica, che si interessa dello studio del genoma; proteomica, che si interessa delle proteine; metabolomica, che si interessa del metabolismo cellulare. Sono da menzionare anche la transcrittomica che determina i livelli dei mRNA; l’interactomica che determina le interazioni molecolari intracellulari; la flussomica che si interessa della dinamica molecolare intracellulare; la nutrigenomica che si interessa della relazione tra cibo e geni; la lipidomica che è una disciplina giovane che ci permette di meglio individuare le problematiche connesse agli acidi grassi che compongono la membrana.

Viviamo nell’epoca delle omiche e in piena era post-genomica, il connubio tra le diverse omiche ci consente di praticare una medicina personalizzata. Ne è un esempio l’impiego diagnostico dei polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs), che ci consente di avere a disposizione pannelli personalizzati di genomica predittiva e di farmacogenomica. Se utilizziamo questa metodica insieme a esami ematochimici specifici per la patologia oggetto della diagnosi, non solo facciamo medicina personalizzata, ma anche medicina predittiva che basandosi sull’informazione derivante dal genotipo ci permette di comprendere anche il fenotipo. Questi esami si rivelano estremamente utili nelle patologie complesse e multifattoriali, come quelle cardiovascolari e neurodegenerative delle quali è utile conoscere le suscettibilità genetiche connesse al rischio.

Appare evidente come sia riduttivo imputare a una singola mutazione il rischio di reazioni avverse ai vaccini, e di come occorra anche un approccio di tipo epistatico. Con il termine epistàsi, che deriva dal greco epí = “su” e stásis = “esser posto”, si determina la relazione tra geni diversi e non quella tra due alleli dello stesso gene. In altre parole per epistasi si intende l’influenza sull’espressione fenotipica di un gene su un altro.

Oltre ai polimorfismi a singolo nucleotide e le problematiche correlate all’ HLA vanno considerate anche le possibili modificazioni epigenetiche che possono interessare vari geni. A ciò si aggiunge l’azione dei metalli tossici, frutto dell’inquinamento ambientale e alimentare, che influenzano negativamente gli enzimi coinvolti nel metabolismo delle unità monocarboniose, e quindi possono provocare carenze di folato e di sostanze antiossidanti. Così, in tale contesto di disequilibrio metabolico, uno stimolo antigenico importante, quale un’infezione o anche altri fattori scatenanti, possono alterare la funzionalità di alcuni meccanismi del sistema immunitario, soprattutto in soggetti con aumentata permeabilità intestinale. La ricerca scientifica deve fornire urgentemente risposte utili perché il numero delle patologie cronico-degenerative e i disturbi del neurosviluppo sono in drammatico aumento tra i bambini.

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