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Herd immunity (immunità di gregge): compie 50 anni una delle teorie più discusse della medicina moderna

20 Set , 2017  

Per herd immunity si intende, in maniera molto semplificata, la protezione contro una malattia infettiva determinata dalla presenza di individui immuni nella comunità dove si vive. La teoria è degli anni Settanta e fornisce delle basi utili per organizzare i programmi di vaccinazione. Oggi bisogna fare i conti con una complessità che Smith e Dietz (rispettivamente nel 1970 e 1976) nemmeno immaginavano. Il mondo è cambiato, e con esso la popolazione: caratteristiche, storia, comportamenti. Chi decide oggi dovrebbe diffidare delle soglie da raggiungere con la vaccinazione stabilite anni fa, dato che tali soglie si basano su ipotesi che semplificano troppo la realtà. In realtà si danno troppe cose per scontate, si dà a intendere che basti raggiungere il numero magico del 95% per far scomparire le malattie infettive. Non è affatto così semplice, come potrete leggere nell’articolo di Paul Fine, Ken Eames e David L. Heymann del Dipartimento di Epidemiologia delle malattie Infettive della London University PICCOLA GUIDA ALLA “HERD IMMUNITY”.

Abbiamo deciso di pubblicare la traduzione (a cura della dottoressa Emma Pistelli) dopo quanto è avvenuto a Trento, e la tragica morte di una bambina per malaria. E’ stato affermato che se la bambina fosse stata vaccinata contro la malaria, non si sarebbe ammalata e quindi non sarebbe morta. Gli autori della pubblicazione affermano invece: Un interessante esempio dell’uso dei vaccini per ridurre la trasmissione, è quello fornito dai vaccini per la malaria “che bloccano la trasmissione”. Questi vaccini non proteggerebbero il ricevente dall’infezione o dalla malattia, ma produrrebbero anticorpi che bloccano il ciclo vitale del parassita della malaria nell’organismo della zanzara. Sarebbero il primo esempio di vaccini che in teoria non darebbero, al ricevente, alcun tipo di vantaggio diretto.

I dati della letteratura scientifica mostrano chiaramente l’insussistenza di certe dichiarazioni, l’ignoranza di alcuni cosiddetti “esperti” che non esistano a sfruttare un evento drammatico per straparlare.

 

Qui di seguito la traduzione completa dell’articolo originale:

PICCOLA GUIDA ALLA “HERD IMMUNITY”

di Paul Fine, Ken Eames e David L. Heymann del Dipartimento di Epidemiologia delle malattie Infettive della London University

Il termine “herd Immunity” è usato con molti significati [1-7]. Per alcuni autori, descrive la proporzione di individui immuni all’interno di una popolazione. Altri la usano facendo riferimento a una particolare soglia della proporzione dei soggetti immunizzati che dovrebbero proteggere una determinata popolazione dal contagio di una nuova infezione. Un comune impiego del termine è quello secondo cui il rischio di infezione di individui suscettibili in una determinata popolazione si riduca in presenza di individui immuni (il che è a volte inteso come dovuto a una “protezione indiretta” o a “un’herd immunity”. Con questo articolo, si cerca di illustrare, brevemente, questo argomento da un punto di vista storico, epidemiologico, teorico, affrontando anche le implicazioni pratica di attuazione in ambito di sanità pubblica.

 

Storia

Sebbene coniato circa un secolo fa [8], il termine “herd immunity” non è stato diffusamente utilizzato fino ai decenni scorsi, quando è tornato in auge, a causa dell’uso crescente dei vaccini, delle discussioni sulla possibile eradicazione delle malattie e delle analisi che tenevano conto del rapporto costo/benefici dei programmi di vaccinazione. Un’importante punto di svolta è stato l’aver riconosciuto, da parte di Smith nel 1970 [9] e di Dietz nel 1975 [10] di un teorema sulla soglia semplice, secondo il quale se l’immunità ( e quindi la vaccinazione efficace) era conferita in modo casuale e se i membri di una popolazione fossero mescolati in modo casuale, in modo che ogni individuo, in media, entrasse in contatto con R 0 individui in un modo sufficiente da trasmettere l’infezione [11,12], allora l’incidenza dell’infezione si ridurrebbe se la proporzione degli individui immuni superasse (  R 0 -1)/ R 0  oppure 1-1/ R 0. Questo è mostrato nelle figure 1 e 2.

Fig.1 Il diagramma illustra la trasmissione di un’infezione con un numero R 0 =4. a) La trasmissione per tre generazioni dopo l’introduzione in una popolazione totalmente suscettibile (1 caso porterebbe a 4 casi e quindi a 16 casi) b) Trasmissioni previste se R 0 -1)/ =1-1/ R 0 = ¾ della popolazione è immune. In questo caso, tutti con l’esclusione di 1 contatto S è sono immuni e così ciascun caso produce 1 sola trasmissione dell’infezione. Questo implica la continua incidenza del fattore tempo. Se la percentuale degli immuni sale, allora l’incidenza scende. Su questa base, si definisce R 0 -1)/ =1-1/ R 0    come “soglia dell’herd immunity”.

Fig.2 concetto della soglia semplice nell’ “herd immunity”. A) relazione tra la soglia di herd immunity R 0 -1)/ =1-1/ R 0  e il numero di riproduzione fondamentale, R 0 , in una popolazione omogenea che si mescola in modo casuale. Nota le implicazioni dei livelli di R 0  , che possono variare considerevolmente tra gruppi di popolazione [12], secondo i livelli di immunità richiesta per superare la soglia b) incidenza durante l’arco della vita di infezioni in soggetti non vaccinati come una funzione del livello di copertura ottenuta con vaccinazione casuale nell’intera popolazione, come previsto da un modello di individuo suscettibile-infettato-guarito per un’infezione ubiquitaria con R 0  =3. [13] Ciò prevede che un vaccino sia efficace al 100% (E=1). Notare che l’incidenza totale attesa è 0 se la copertura si mantiene sopra Vc=1-1/ R 0 = 67%.

Sebbene un importante studio di Fox e collaboratori nel 1971 [1], contestasse che non era corretto mettere l’enfasi sulle soglie semplici nel caso della sanità pubblica, perché era troppo rilevante l’eterogeneità della popolazione, le ipotesi dell’esistenza di soglie semplici e di fattori omogenei tra loro mescolati, si sono mantenute. Un’abbondante letteratura teorica dimostra come ottenere il valore R 0 nelle varie infezioni, spesso lasciando intendere che la soglia 1=1/ R 0   dovrebbe essere intesa come un obbiettivo da raggiungere come copertura media dell’immunizzazione e che il suo raggiungimento dovrebbe portare all’eradicazione delle infezioni oggetto dell’immunizzazione [3, 12, 14].

 

Prospettiva epidemiologica

Sono stati descritti molti esempi di “herd immunity” che illustrano l’importanza della protezione indiretta per valutare l’impatto a breve e a lungo termine dei programmi di vaccinazione, allo scopo di giustificarli da un punto di vista economico e di comprendere la natura dell’immunità indotta dai vaccini.

Tra gli esempi classici, c’è l’aver riconosciuto che epidemie periodiche di malattie infettive infantili come morbillo, rosolia, parotite, pertosse, varicella e polio, nascevano a causa della concentrazione di un numero critico di individui suscettibili nelle varie popolazioni e che le epidemie potevano essere ritardate o evitate mantenendo il numero degli individui suscettibili al di sotto di questa densità critica (cioè mantenendo la proporzione degli individui immuni al di sopra di una qualche soglia) [15,16].

Esempi di protezione indiretta sono stati osservati dopo l’introduzione dei vaccini coniugati contro le infezioni sostenute da pneumococco e da Haemophilus. Le riduzioni nell’incidenza della malattia nelle coorti troppo avanti con l’età per poter essere vaccinati sono state da un terzo a due terzi della totale riduzione attribuibile a questi vaccini. Ciò è dovuto alla capacità dei vaccini coniugati di proteggere non solo dalla malattia ma anche dalla condizione di portatori nella mucosa nasale, e quindi delle possibilità di contagio. [2]. La vaccinazione selettiva di gruppi che sono importanti nella trasmissione possono rallentare la trasmissione nella popolazione generale o ridurre l’incidenza in segmenti della popolazione, potenzialmente a rischio di sequele gravi se infettati. Le scuole giocano un ruolo importante nella trasmissione del virus influenzale e quindi è stato considerato, al fine di rallentarne la diffusione, di chiudere le scuole o di vaccinare gli alunni. La vaccinazione anti-influenzale selettiva degli alunni delle scuole è stata praticata in Giappone negli anni novanta e si dimostrò la riduzione della morbilità e della mortalità tra gli anziani [17].

Dati analoghi riguardano la vaccinazione contro la rosolia e il papillomavirus (HPV) nei maschi; per ciascuno di questi esempi le conseguenze dell’infezione (Rosolia e HPV) nei maschi sono relativamente minori, per cui si è valutato se raccomandare nei maschi la vaccinazione allo scopo di proteggere le femmine e molte società hanno deciso di vaccinare per la rosolia e non per l’HPV. [18]

Un interessante esempio dell’uso dei vaccini per ridurre la trasmissione, è quello fornito dai vaccini per la malaria “che bloccano la trasmissione”. Questi vaccini non proteggerebbero il ricevente dall’infezione o dalla malattia, ma produrrebbero anticorpi che bloccano il ciclo vitale del parassita della malaria nell’organismo della zanzara [19]. Lavori recenti hanno dimostrato la fattibilità biologica di questo tipo di vaccini e i modelli hanno evidenziato il loro potenziale contributo nella riduzione la trasmissione generale nelle comunità dove la malaria è endemica. Sarebbero il primo esempio di vaccini che in teoria non darebbero, al ricevente, alcun tipo di vantaggio diretto. Infine, vorremmo parlare dei programmi di eradicazione basati sui vaccini, che sono stati efficaci, a livello globale, nel caso del vaiolo e della peste bovina e, a livello regionale, nel caso del virus selvaggio della polio. Il continente americano è polio-free da quasi vent’anni, sebbene le soglie per l’“herd immunity”, in certe aree dell’Africa e dell’Asia, non si sono mai raggiunte. Ognuno di questi programmi ha utilizzato una combinazione di vaccinazioni di routine, efficaci di per sé, e di campagne in regioni e popolazioni ad alto rischio allo scopo di interrompere gli ultimi anelli della catena della trasmissione. Questi esempi illustrano come l’effetto diretto dell’immunità (cioè una vaccinazione efficace) nel ridurre l’infezione o la contagiosità in certi individui, è in grado di abbassare il rischio di infezione tra quelli che, nella popolazione, rimangono suscettibili. È importante che l’effetto di un vaccino nella trasmissione sia responsabile dell’effetto indiretto. Se l’effetto di un vaccino consistesse soltanto nel prevenire la malattia senza alterare il rischio d’infezione o la contagiosità, allora non si avrebbe alcun effetto indiretto e nessuna “herd immunity”. Un tempo, a torto, si è detto che il vaccino con virus della polio inattivato proteggeva solto dalla paralisi e non dall’infezione. Ora noi sappiamo che questa ipotesi è errata e che i vaccini con virus della polio inattivato possono ridurre sia l’infezione sia la diffusione dell’infezione, come è stato dimostrato in numerosi paesi in cui si è interrotta la trasmissione del virus selvaggio della polio, usando solo questo tipo di vaccini. [20].

L’ampiezza dell’effetto indiretto dell’immunità indotta dai vaccini è una funzione della trasmissibilità dell’agente infettivo, della natura dell’immunità indotta dal vaccino, dalle modalità di trasmissione infettiva nella popolazione e dalla distribuzione del vaccino e, soprattutto, dell’immunità della popolazione. Le variazioni di immunità e la complessità dell’eterogeneità della popolazione rendono ardua la previsione anche se la nostra comprensione di questi effetti, negli ultimi anni, è cresciuta, insieme a i seguenti aspetti:

  • L’accresciuta esperienza fatta con molti vaccini in popolazioni differenti,
  • Lo sviluppo di modelli molto sofisticati capaci di esplorare mescolanze eterogenee della popolazione,
  • Lo sviluppo di metodi analitici in grado di misurare la protezione indiretta nei trials e negli studi osservazionali sui vaccini, confrontando i rischi d’infezione tra gli individui come una funzione dello stato di vaccinazione dei conviventi e degli abitanti dei villaggi. [21]

 

Sviluppi teorici

Molti dei primi studi teorici sull’ “herd immunity” ritenevano che i vaccini inducessero una concreta immunità contro l’infezione e che la popolazione si mescolasse in modo casuale, in base alla soglia semplice di “herd immunity” di Vc= (1- R 0), in cui il simbolo V indica la proporzione critica minima che deve essere vaccinata, ammettendo un’efficacia del vaccino del 100%. Ricerche più recenti hanno evidenziato le complessità dell’immunità indiretta, delle popolazioni eterogenee, della vaccinazione non casuale e dei portatori sani. [13,22]

 

Immunità imperfetta

Se la vaccinazione non conferisce una solida immunità contro l’infezione in tutti i riceventi, il livello della soglia di vaccinazione richiesti per proteggere una certa popolazione, cresce. Se la vaccinazione protegge soltanto una percentuale dei vaccinati (dove E sta per efficacia nel controllare la trasmissione dell’infezione) allora il livello medio di vaccinazione dovrebbe essere Vc= (1- R 0 )/E. da questo si vede che se E è < (1- R 0), sarebbe impossibile eliminare un’infezione anche vaccinando l’intera popolazione. In modo analogo, il ridursi nel tempo dell’immunità prodotta dal vaccino impone livelli più alti di copertura oppure richiami dei vaccini a cadenze regolari. Esempi importanti di questo principio sono dati dall’aver adottato dosi multiple (fino a venti) e vaccini monovalenti in India, dove i vaccini trivalenti standard orale per la polio producono bassi livelli di protezione. [23]

 

Popolazioni eterogenee

Nel disegnare i modelli di popolazioni eterogenee è indispensabile la conoscenza – o le supposizioni- su come gruppi differenti interagiscono tra loro. Le dinamiche dell’infezione all’interno di ciascun gruppo, dipendono dal livello di acquisizione dell’infezione da tutti gli altri gruppi. In modelli random semplici, i comportamenti che portano al contatto tra i gruppi sono unificati sotto un singolo parametro, ma nelle popolazioni eterogenee questo deve essere sostituito da una seria di parametri che descrivano come ciascun gruppo interagisce con ogni altro gruppo. La valutazione della matrice di contatto potrebbe essere non praticabile, se non impossibile, per cui spesso si ricorre a delle approssimazioni. Recenti studi, basati su dei questionari, hanno raccolto dati dettagliati sui livelli d’interazione tra gruppi differenti per età, permettendo la parametrizzazione, basata su dati evidenti, di modelli realizzati sull’età in popolazioni complesse e eterogenee [24]. In modo analogo, altri modelli, che tengano conto dei movimenti, possono essere parametrizzati usando i dati dei trasporti [25].

Sebbene le formule matematiche che descrivono il mescolarsi eterogeneo delle popolazioni siano complesse, resta la soglia critica Vc= (1- R 0)/E, dove però E non è più una semplice funzione del numero medio dei contatti degli individui.  Invece, R 0 è una misura del numero medio dei casi secondari generati da una persona infetta “tipica” [14]. Questa media dipende da come i vari gruppi interagiscono tra loro e può essere calcolata da una matrice che descriva come si diffonde l’infezione all’interno di un grappo e tra i gruppi. Spesso si è osservato che le interazioni sono più frequenti all’interno di un gruppo, che tra i vari gruppi [24]. Nel qual caso, sono i gruppi più connessi che determinano la trasmissione, producendo un valore di R 0 più elevato ed una soglia di vaccinazione più grande di quella che si sarebbe ottenuta ipotizzando che tutti gli individui manifestano un comportamento medio.

 

Vaccinazioni somministrati in modo non casuale

Se la copertura vaccinale differisce tra i vari gruppi di una popolazione e se questi gruppi differiscono nei loro comportamenti a rischio, gli effetti si complicano. Per meglio chiarire il concetto, si consideri una popolazione costituita da due gruppi, uno con basso e l’altro con alto rischio, e si supponga che ciascun caso ad alto rischio infetti 5 individui ad alto rischio e che ciascun caso a basso rischio infetti un individuo a basso rischio. In questo caso, avremo che R 0 = 5 e che Vc =80%. Poiché il gruppo ad alto rischio è responsabile di qualsiasi aumento dell’incidenza, le epidemie potrebbero essere, in teoria, prevenute vaccinando soltanto l’80% del gruppo ad alto rischio, cioè meno dell’80% dell’intera popolazione. In generale, se preferibilmente si possono vaccinare i gruppi ad elevata trasmissione, valori più bassi di copertura, rispetto a quelli previsti dai modelli della vaccinazione casuale, possono essere sufficienti nel proteggere l’intera popolazione. Sebbene la vaccinazione non casuale possa garantire, in teoria, interventi più efficaci, in realtà crea alcuni problemi. Se coloro che sono ad alto rischio sono anche quelli meno vaccinati, a causa delle loro povere condizioni socio-economiche, si dovrebbero fare ulteriori sforzi per garantire alle comunità più svantaggiate una copertura adeguata. Una distribuzione non casuale del vaccino potrebbe non essere efficace in una popolazione omogenea dal punto di vista dei comportamenti, se ciò determinasse sotto-gruppi di individui non vaccinati e questi sotto-gruppi sarebbero suscettibili ad ammalarsi. Questi sotto-gruppi si possono determinare per la non uniformità spaziale ed anche per una segregazione sociale. I modelli di vaccinazione non casuale, in teoria, potrebbero essere descritti con l’uso dei modelli in rete che forniscono più dettagli su chi entra in contatto e con chi [26]. Il formarsi di sotto-gruppi tra i genitori che decidono di non vaccinare i propri figli potrebbe produrre gruppi di bambini in cui i livelli di vaccinazione è molto al di sotto della soglia dell’“herd immunity” [27]. Lo stesso effetto si produce nelle comunità religiose che non ammettono le vaccinazioni [28,29]; sebbene formino soltanto una piccola percentuale della popolazione, il fatto che spesso entrino in contatto con altri membri della stessa comunità determina, per loro, un alto rischio d’infezione.

 

Portatori sani

Quando la vaccinazione si accompagna a dei costi per l’individuo, in termini di effetti avversi, tempo, soldi, non condivisione, la decisione individuale se vaccinarsi o no si basano su una complessa valutazione dei costi imposti dalla vaccinazione, da una parte, e della malattia, dall’altra. Un livello elevato di vaccinazione nella comunità potrebbe significare che la probabilità di contrarre un’infezione è prossima allo zero. Dal punto di vista di un individuo, la strategia ideale è che va protetto in modo diretto con il vaccino chiunque altro, permettendo al portatore sano di beneficiare della protezione indiretta prodotta dal vaccino. Esplorando questa idea, le scelte potrebbero essere considerate usando la teoria matematica del gioco [30,31], che mostra che quando la copertura è vicina a V, o quando si percepisce che la vaccinazione determini un rischio simile o maggiore dell’infezione, l’incentivo alla vaccinazione si abbassa [32]. Si osserva questo fenomeno quando si riduce la copertura vaccinale per morbillo e pertosse in molti paesi con una bassa incidenza per queste malattie, dopo che i mezzi d’informazione hanno creato allarme sui vaccini [32]. La gente fa analisi complesse sui costi e i benefici, basandosi su opinioni fasulle, per esempio non considerando le correlazioni tra gravità clinica dell’infezione e l’età, quando decide di vaccinare o non vaccinare se stessi o i propri figli. Non sorprende che una bassa incidenza di infezioni, dovuta i gran parte dai programmi di vaccinazione, crei difficoltà nel mantenere i livelli di vaccinazione elevati.

 

Sanità pubblica

La teoria fornisce delle basi utili, ma chi organizza i programmi di vaccinazione deve affrontare molti problemi concreti. Chi organizza deve diffidare delle soglie da raggiungere con la vaccinazione, dato che tali soglie si basano su ipotesi che semplificano troppo la complessità che la popolazione reale ha. Nella maggior parte dei casi, la sanità pubblica deve raggiungere la copertura del 100%, ben sapendo che il 100% non sarà mai raggiunto, sperando di realizzare una soglia di “herd immunity” concreta. Monitorare la copertura è di per sé un problema. Chi organizza i programmi vaccinali dovrebbe essere sicuro di quale copertura sia stata ottenuta, tenendo conto dell’esitazione di molti, dei problemi nel somministrare i vaccini, dei vaccini non compresi tra quelli raccomandati, dei ritardi e delle statistiche non accurate e dei movimenti delle popolazioni. In alcune popolazioni, i problemi nascono da chi somministra privatamente i vaccini e non comunica i dati agli istituti di statistica. Un altro problema è dato dalle campagne, fatte di recente per la polio e il morbillo, in cui si registrano solo il totale delle dosi somministrate, senza registrare i soggetti vaccinati. [34] Andando a rivedere la campagna di vaccinazione per la polio, si è capito che spesso la vaccinazione era praticata più volte negli stessi individui, lasciando fuori dal programma altri soggetti mai vaccinati. Conoscere bene una popolazione è un requisito fondamentale per una buona politica sanitaria.

Mantenere un’alta copertura è difficile se si riduce la frequenza delle malattie e quando la popolazione diventa più evoluta e incline a fare domande. La crescita della posizione contraria alla vaccinazione in molti paesi è un fatto complicato, sia che si basi su convinzioni religiose, idee libertarie o reale ignoranza. La recente epidemia di pertosse in California è uno degli ultimi esempi della difficoltà di mantenere una copertura adeguata e di dare alla gente un messaggio adeguato [35]. Altri problemi nascono perché l’ “herd immunity” non è la stessa cosa dell’ “immunità biologica”: gli individui protetti dall’effetto indiretto rimangono suscettibili all’infezione, nel caso fossero esposti al contagio. Ciò procura dei vantaggi, nel proteggere chi non può essere vaccinato, perché la vaccinazione è controindicata, e chi non si vaccina per altre ragioni. Ma ci sono anche degli svantaggi. Le epidemie di morbillo e parotite tra gli studenti universitari e di pertosse negli adulti sono alcuni esempi delle conseguenze dell’accumulo di individui suscettibili che sono protetti dal vaccino e che, in età infantile, a causa dell’herd immunity, non si erano ammalati di quelle malattie. [36] A volte ammalarsi in età adulta ha effetti gravi, specialmente se si contrae la rosolia, che ha gravi conseguenze se contratta nel primo trimestre di gravidanza. In più di un caso, l’ “herd immunity” ed il ritardo nel contrarre l’infezione da parte dei soggetti non vaccinati, ha comportato un aumento di casi di rosolia congenita [37]. Ciò significa che c’è bisogno di programmi di vaccinazione che mantengano un’elevata copertura media e di capre l’accumulo di soggetti suscettibili nella popolazione più anziana. Sebbene si tenda ad enfatizzare, nella letteratura teorica, il ruolo dell’ “herd immunity” nell’eradicazione, i programmi di eradicazione sono, nell’ambito della sanità pubblica, un’eccezione, perché la maggior parte dei programmi mira ad abbassare l’incidenza delle malattie ad un “certo” livello. Sia l’eradicazione e le strategie di controllo hanno come scopo la protezione del maggior numero possibile di individui a rischio, solitamente utilizzando un’elevata copertura di routine con una vaccinazione supplementare in gruppi ad alto rischio. Ad esempio, nelle epidemie di meningite, una volta che il numero dei casi supera 1 per 100.000, il contenimento si ottiene spesso con campagne di vaccinazione di massa che inizialmente sono limitate alle aree in cui si sa che esiste la trasmissione e poi estesa ad altre aree, ritenute a rischio. [38] per realizzare queste strategie si deve sapere ogni momento dove avviene il contagio e quindi è importantissima la sorveglianza. Le campagne di massa per l’eradicazione ed il contenimento richiedono una programmazione precisa e attenta. C’è bisogno di supporti logistici. Tutto sarebbe meno costoso se ci fossero strumenti più efficaci per capire i livelli di immunità e le dinamiche della trasmissione. E’ importante rendersi conto che i modelli sono solo tautologie di ipotesi e che l’epidemiologia è essenziale per fornire i dati giusti su cui fondare le ipotesi. Infine, vanno considerate le implicazioni etiche e legali dell’ “herd immunity”. Poiché, finora la vaccinazione è incoraggiata per procurare una protezione indiretta alla popolazione non vaccinata, c’è la possibilità del rischio, in realtà minimo, di essere imposta sull’individuo per produrre benefici al resto della collettività. Questo può creare implicazioni differenti in base ai differenti contesti culturali, etici o legali, della responsabilità dl governo in caso di eventi avversi ai vaccini. Da questo punto di vista, riteniamo che la protezione indiretta, che è la base dell’ “herd immunity”, solleva molte questioni rilevanti sui valori dell’individuo e della collettività. Quindi, si potrebbe affermare, in ultima analisi, riguarda la protezione della stessa società.

 

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