Approfondimenti,Rubriche

Il Vaccino antimeningococco B

21 Set , 2015  

Dal 14 gennaio 2013 l’European Medicines Agency (EMA) ha autorizzato l’immissione in commercio di un nuovo vaccino contro il meningococco di sierogruppo B (Bexsero®). Si tratta di un vaccino multicomponente (4CMenB), costituito da tre proteine antigeniche ricombinanti purificate di Neisseria meningitidis sierogruppo B e da vescicole della membrana esterna (OMV) del batterio, indicato per l’immunizzazione attiva di soggetti di età pari o superiore ai 2 mesi contro la malattia meningococcica invasiva causata da Neisseria meningitidis di gruppo B.

Nonostante la meningite sia stata protagonista di un allarme diffuso sulle pagine dei principali giornali durante l’inverno scorso, conosciamo davvero poco del vaccino contro il meningococco B. Così poco che il vaccino è sottoposto a monitoraggio addizionale, come indica il triangolo equilatero rovesciato nero sul foglietto illustrativo. Questa non è che la prima delle informazioni che i genitori non ricevono prima di scegliere se vaccinare o meno i propri figli contro questa malattia.

Il monitoraggio addizionale

Per i farmaci, il monitoraggio addizionale è richiesto per un periodo di cinque anni ed è finalizzato a garantire che i benefici di tali medicinali siano sempre superiori ai loro rischi, intraprendendo quando necessario le adeguate azioni regolatorie. La verifica avviene con la partecipazione più ampia possibile di pazienti e operatori sanitari nella segnalazione di sospette reazioni avverse. E’ il caso di specificare ancora una volta, tuttavia, che l’assunzione di un vaccino non è diffusa e generalizzata a tutta la popolazione, ma limitata a un gruppo ristretto di persone che richiedono quel medicinale specifico.

Nel caso del vaccino 4CMenB il monitoraggio addizionale avrebbe lo scopo di approfondire le conoscenze concernenti il rapporto beneficio-rischio della sua eventuale inoculazione ad una popolazione più ampia rispetto ai circa 7.500 bambini, adolescenti e adulti trattati nelle fasi pre-registrative. Poiché il paziente cui fosse inoculato fungerebbe sostanzialmente da cavia, l’utilizzo di un tale vaccino può essere giustificato esclusivamente nel caso di rischio specifico di contrarre la meningite da meningococco B, ma non esiste alcun fondamento per adottarlo come misura preventiva generalizzata e diffusa a tutta la popolazione.

Reazioni avverse di breve periodo

Tra le reazioni avverse di breve periodo, oltre a febbre > 38° (69-79%) e febbre > 39° nel 15-17% dei vaccinati, gonfiore, indurimento e dolore grave nella sede di iniezione, sono state riportate: crisi convulsive, sindrome di Kawasaki, meningite asettica, perdita transitoria di udito, apnea transitoria, sinovite dell’anca, distrofia retinica, ipotonia-iporesponsività, cecità e microcefalia.

Ora, anche a ignorare i limiti del sistema di segnalazione delle sospette reazioni avverse ed il fenomeno della sotto-segnalazione, questi comunque riguarderebbero le conseguenze di breve periodo, non quelle di lungo periodo. Proprio queste ultime, invece, nel caso del vaccino 4CMenB, dovrebbero costituire oggetto di particolare attenzione a causa del peculiare meccanismo immunogenico del vaccino basato sulla tecnica della “reverse vaccinology”.

I meccanismi immunogeni e le possibili reazioni di lungo periodo.

Come afferma l’ISS, “la struttura chimica del polisaccaride capsulare del meningococco B è molto simile a quella di alcune componenti molecolari presenti nel tessuto neuronale umano e quindi può essere considerata come un auto-antigene la cui somministrazione può causare reazioni immunitarie nel ricevente”. Il polisaccaride capsulare di MenB, infatti, è poco immunogeno, anche quando è coniugato con un carrier proteico, e inoltre è identico a un polimero dell’acido polisialico presente nel tessuto nervoso.

Se questa tecnica funziona per ottenere reazioni immunitarie da parte dell’organismo umano, non abbiamo tuttavia alcuna certezza che utilizzare una componente molecolare simile a quella del tessuto neuronale umano non possa innescare meccanismi auto-immunitari. E come si potrebbe ragionevolmente supporre che l’insorgere di una malattia immunitaria a distanza anche solo di uno o due anni dall’inoculazione fosse connessa a quest’ultima in assenza di studi che fossero sufficientemente protratti nel tempo?

L’efficacia

Data la rarità della malattia, non sono stati condotti studi di efficacia in base all’incidenza osservata nei vaccinati e nei non vaccinati, ma è stata eseguita una stima attraverso una nuova metodica di laboratorio, denominata Meningococcal Antigen Typing System (MATS). L’analisi ha evidenziato che il 78% di un totale di 1052 ceppi isolati nel 2007 e 2008 in vari Paesi europei è in grado di essere neutralizzato dai sieri dei soggetti vaccinati. Tale stima mostra un intervallo di confidenza 95% pari a 63-90 e presenta variazioni da un Paese all’altro. Per quanto riguarda l’Italia, è pari all’87% (IC 95%:70-93). Occorre ricordare che i ceppi testati sono soltanto una frazione di tutti quelli che possono causare una malattia invasiva e che sono stati selezionati per la loro adeguatezza al test SBA.Per usare una metafora sarebbe come sapere che una data serratura può essere aperta da un certo numero di chiavi che abbiano tre dentellature di una data forma, ed assumere che tutte le chiavi con lo stesso numero di dentellature di forma analoga, ma non identica, servano altrettanto bene. Differenti ceppi di meningococco possono, infatti, comportarsi diversamente al test. In più, l’efficacia, come riportato nella scheda tecnica, non è stata direttamente valutata mediante sperimentazioni cliniche ma è stata dedotta attraverso l’analisi delle risposte anticorpali verso i quattro antigeni del vaccino: NadA, fHbp, NHBA, PorA P1.4(un po’ come dire, per continuare la metafora, che una chiave funziona non perché abbia effettivamente aperto una porta, ma perché si inserisce perfettamente nella sua serratura).

Durata della protezione

Riguardo alla persistenza della risposta immunitaria, l’ISS dichiara che i dati disponibili non sono sufficientemente solidi per trarre conclusioni definitive e che, tuttavia, dagli studi considerati sembra che i titoli anticorpali diminuiscano circa 3 anni dopo il completamento del ciclo primario. Inoltre la riduzione dei titoli anticorpali nel tempo sarebbe molto variabile secondo i diversi ceppi di meningococco B utilizzati per valutare la risposta immunitaria (non è chiaro, dice espressamente il rapporto dell’ISS, se questo rifletta una reale differenza della persistenza dell’immunogenicità per i ceppi testati o soltanto una diversa suscettibilità dei ceppi all’attività battericida del test). In ogni caso, si legge sempre nello studio dell’ISS, “il numero di studi che valutano la persistenza della risposta immunitaria è limitato e i lavori condotti sui bambini si basano su un campione molto piccolo”.

Conflitti d’interessi

La decisione del Joint Committee on Vaccination and Immunisation (JCVI) britannico di raccomandare la somministrazione in 3 dosi del vaccino Bexero ha sollevato una riflessione pacata ma molto critica da parte di due autorevoli rappresentanti di istituzioni sanitarie ed enti di ricerca stranieri, ossia il dottor David Isaacs, clinico delle malattie pediatriche infettive e membro dell’ AustralianTechnicalAdvisoryGroup on Immunisation e la dottoressa Jodie Mc Vernon, professore associato presso il Centre for Epidemiology and Biostatistics, Università di Melbourne, nel cui curriculum accademico si legge come abbia “vasta esperienza nei trials vaccinali”.

I due hanno pubblicato assieme un articolo sul British Medical Journal in cui hanno rilevato un andamento a dir poco erratico dei giudizi del comitato britannico sull’opportunità di introdurre o meno il vaccino anti-meningococco B tra le vaccinazioni universalmente raccomandate ed hanno osservato come vicende del genere non contribuiscano di certo a rafforzare la fiducia dell’opinione pubblica sulle scelte dei governi in materia di salute.

Compito istituzionale del JCVI, infatti, è quello di fornire consulenza al governo britannico sulle politiche vaccinali. Ciò significa, come ricordano i due autori, analizzare i dati sull’efficacia di un vaccino, sulla probabilità che esso conferisca un’immunità di gregge, sulla sua sicurezza e sul rapporto costo/beneficio. Nel luglio 2013, il Comitato aveva scritto un rapporto nel quale dichiarava senza mezzi termini che il vaccino 4CMenB “non varrebbe la spesa per introdurlo in un calendario vaccinale infantile qualunque ne fosse il costo”. Un’affermazione sorprendentemente forte, come osservano gli autori dell’articolo del British Medical Journal. In pratica, rilevano sempre il dottor Isaacs e la prof.ssa Mc Vernon, significa dire che “anche se il vaccino fosse gratuito, il costo della sua introduzione e degli eventi avversi supererebbero la sua protezione [dalla malattia]”.

Il giudizio così drastico ha dato luogo a reazioni altrettanto forti. I due autori non specificano da dove siano venute tali reazioni, ma lo dice il nostro Istituto Superiore di Sanità (ISS). In un documento di analisi delle caratteristiche del vaccino e della sua efficacia , i ricercatori dell’ISS richiamano a loro volta la vicenda del comitato britannico e osservano: “Tuttavia, a seguito dei numerosi commenti suscitati fra i gruppi di interesse dal documento preliminare, il JCVI l’ha completamente rivisto, includendo nuove informazioni ottenute da studi recentemente pubblicati e nuove evidenze.” Altri due articoli usciti sempre sul British Medical Journal 1 ipotizzano che attività di lobbying abbiano ricevuto impulso dalla dichiarazione del comitato di consulenza ed abbiano prodotto il brusco cambiamento di rotta che si è verificato dopo. Infatti, all’improvviso, il comitato ha cambiato idea ed ha attuato non una lieve revisione dei suoi precedenti giudizi, ma un’inversione a U. Nel marzo 2014, ha stilato un documento in cui raccomandava l’inoculazione di 3 dosi di Bexero “a condizione che possa essere concordato un prezzo conveniente”.

La frase, lo vede chiunque, è piuttosto equivoca perché sottintende più cose di quante non ne affermi. Infatti, la valutazione dell’efficienza di spesa per un vaccino, se cioè valga o no la pena acquistarlo e somministrarlo, non può prescindere dalla sua efficacia e utilità, intendendosi per efficacia di un vaccino la sua capacità di impedire l’insorgere della malattia in un individuo vaccinato, e per utilità il suo avere per target una malattia la cui diffusione è significativa dal punto di vista sociale e sanitario. Considerare pertanto un vaccino efficace e utile solo se costa abbastanza poco è in pratica come affermare che né la sua efficacia né la sua utilità sono tali da giustificarne i costi. Se a fronte di questo giudizio implicito se ne raccomanda poi la somministrazione di 3 dosi, è evidente che qualcosa non torna. Ed è proprio questo il punto sollevato dall’articolo del British Medical Journal che ho citato per primo.

Tuttavia, nonostante abbia rivisto le precedenti dichiarazioni, il comitato britannico lascia trapelare ugualmente un indizio delle proprie incertezze. La sua proposta, infatti, sarebbe di togliere la vaccinazione contro il meningococco C nel caso in cui fosse inserita quella contro il meningococco B. Perché mai una scelta del genere? Perché un ulteriore problema ad introdurre l’anti-meningococco B, problema che si evidenzia anche nel rapporto dell’ISS per l’Italia, consiste nella difficoltà di trovare uno spazio libero, per così dire, nel fitto calendario vaccinale attualmente in atto per i bambini. Bisogna sacrificare qualcosa perché l’intero carnet di vaccini tutto insieme non ci può stare.

Da ciò si traggono due conseguenze: la prima è che siamo di fronte, come ho sempre affermato, a una generazione di bambini super- e soprattutto iper- vaccinati. La seconda considerazione è che se lo stesso comitato che consiglia, in modo non del tutto lineare, l’introduzione dell’anti-meningococco B, suggerisce poi di togliere l’anti-meningococco C, non deve nutrire grandissima fiducia neppure sull’utilità di quest’ultimo.

A rendere sconsigliabile l’introduzione di questo nuovo vaccino, tuttavia, vi sono ragioni ben più significative di quelle che pur si potrebbero invocare nel caso dell’anti-meningococco C. Di quest’ultimo è assurdo prescrivere l’inoculazione di routine tra la popolazione. Tuttavia, dell’anti-meningococco C conosciamo con esattezza i meccanismi immunogenici che esso innesca nell’organismo.

Il vaccino è stato adottato solo nel Regno Unito

Tra i Paesi europei, solo il Regno Unito ha raccomandato l’introduzione della vaccinazione universale dei nuovi nati, ma a condizione che il vaccino sia disponibile a basso costo. In cinque Paesi (Regno Unito, Francia, Germania, Spagna, USA) è prevista, sulla base di considerazioni di rischio/beneficio individuale, la vaccinazione di persone ad aumentato rischio di contrarre la malattia (ad esempio i soggetti immunodepressi e le persone esposte per motivi occupazionali come i laboratoristi) e l’utilizzo nel corso di focolai epidemici.

Le motivazioni che hanno suggerito di non procedere con la vaccinazione di massa sono le seguenti:

Ø  assenza di dati di efficacia clinica del vaccino

Ø  limitata evidenza di persistenza degli anticorpi battericidi contro i quattro antigeni vaccinali

Ø  mancanza di dati sulla durata della protezione

Ø  difficoltà di integrare il nuovo vaccino nel calendario vaccinale

Ø  mancanza di dati conclusivi sull’effetto del vaccino sull’acquisizione dello stato di portatore

Ø  numero elevato di reazioni locali e febbre> ai 38,5° nei lattanti vaccinati e proporzione maggiore di reazioni avverse negli altri gruppi di età

Va notato che in Spagna l’incidenza di meningite da meningococco B è superiore a quella italiana, con 0,7 casi /100.00 nella popolazione generale e 13,1/100.000 nella fascia < di 1 anno e 4,4/100.000 nella fascia 1-4 anni. Con tutto questo, il Comitato per i programmi di vaccinazione sull’introduzione del nuovo vaccino antimeningococco B ha così concluso:

In sintesi, da una prospettiva di sanità pubblica, il vaccino 4CMenB presenta numerose incertezze sulla sicurezza, l’efficacia clinica, la sorveglianza e il monitoraggio di laboratorio, che, insieme al trend in diminuzione dell’incidenza della malattia batterica invasiva da meningococco B in Spagna, richiamano a una decisione cauta sull’introduzione di questo vaccino nel calendario vaccinale. Il vaccino potrebbe essere riservato per specifiche situazioni di rischio elevato (focolai epidemici) e per pazienti immunocompromessi. L’analisi economica non è stata eseguita poiché le principali variabili (prezzo del vaccino, efficacia, schedula vaccinale ottimale, effetto degli eventi avversi al vaccino sull’accettabilità da parte dei genitori, durata della protezione) non sono ancora note

In USA è approvato per i ragazzi dai 10 anni in su

Negli USA, lo scorso giugno, l’Advisory Committee on Immunization Practices per il governo statunitense ha rilevato innanzi tutto come entrambi i vaccini contro il meningococco B (MenB-FHbp della Trumenba®, Pfizer e MenB-4C della Bexsero ®, Novartis) siano stati approvati “con una procedura accelerata”. Il Comitato, inoltre, ha dichiarato che il vaccino dovrebbe essere utilizzato solo dalle seguenti categorie di persone:

  • persone con deficienze immunitarie

  • persone con asplenia anatomica o funzionale

  • microbiologi esposti per routine a campionamenti di Neisseria Meningitidis

  • persone esposte particolarmente al rischio di contrarre la meningite da meningococco B in occasione di particolari episodi epidemici (come nei campus universitari americani).

L’indicazione che viene data, però, è di usare il vaccino per individui particolarmente a rischio e sopra i 10 anni di età. Le ragioni di questa precisazione consistono presumibilmente nel fatto che sotto questa età il vaccino o non sia raccomandabile per possibili reazioni avverse, o non induca una reazione immunogena efficace. Nella documentazione della FDA2 per l’approvazione del Bexsero della Novartis si legge:

“BEXSERO a vaccine indicated for  active immunization to prevent invasive disease caused by Neisseria meningitidis serogroup B.  BEXSERO is approved for use in individuals 10 through 25 years of age.”

La motivazione di questa scelta è descritta chiaramente nel capitolo 8.4 dello stesso documento:

“Safety and effectiveness  of BEXSERO have not been established in children younger than 10 years of age”

Cioè non ci sono prove dell’efficacia del Bexsero in bambini di età inferiore ai 10 anni.

È poi sottolineato come l’incidenza della malattia tra adolescenti e giovani adulti sia non solo bassa, ma ai suoi minimi storici. Non solo, infatti, i casi di meningite da meningococco sono tra 800-1200 l’anno, ma di questi quelli imputabili al meningococco B sono solo 1/3, e di questo terzo circa metà riguarda neonati troppo piccoli perché ricevano utilmente il vaccino. In conclusione, il comitato consultivo afferma che la mancanza di dati disponibili sull’efficacia, la copertura dei sierotipi, la sicurezza, e la durata della protezione non consenta di formulare conclusioni sull’opportunità o no di raccomandarlo a categorie più ampie di soggetti rispetto quelli indicati.

In Italia è stato approvato anche se…

Le osservazioni del comitato consultivo statunitense sull’incidenza della malattia tra la popolazione non sono per nulla diverse da quelle dell’ISS per l’Italia che qui di seguito riporto integralmente3:

Utilizzando la numerosità della popolazione residente in Italia nei singoli anni presi in considerazione (fonte: ISTAT) è stata stimata l’incidenza annuale di malattia invasiva da meningococco B per anno e fascia di età (Tabella 7 e Figura 19). In base ai dati presentati sopra, l’incidenza annuale nel periodo 2007-2012 della malattia invasiva da meningococco B è risultata pari allo 0,23 per 100.000. L’incidenza è maggiore nei bambini di 0-4 anni: in particolare è pari a 3,44 per 100.000 nel primo anno di vita e 1,07 per 100.000 nei bambini di 1-4 anni; con l’aumentare dell’età l’incidenza diminuisce, presentando un ulteriore lieve picco negli adolescenti di età 15-19 anni (0,52 per 100.000). In particolare, il numero annuale medio di casi da malattia invasiva da meningococco B nel periodo 2007-2012 è risultato pari a 133, di cui 43 tra bambini con meno di 5 anni e 19 tra i bambini nel primo anno di vita. Tuttavia, il numero di casi prevenibili potrebbe essere inferiore a quello sopra riportato, perché in base ai dati italiani desunti dall’analisi MATS, descritta nel § 3.1 il vaccino 4CMenB è in grado di proteggere contro l’87% (IC 95%: 70% – 93%) dei ceppi di meningococco B circolanti.

Qualche numero

Ora, qual era la stima del numero di casi prevenibili con il vaccino calcolata poche righe prima nella relazione dell’ISS e considerata una stima per eccesso? Era la seguente:

Assumendo un’incidenza media del periodo (2007-2012) pari a 3,4 per 100.000, per tutti i bambini di età <1 anno e un’efficacia vaccinale del 75% e 85%, sarebbe necessario vaccinare rispettivamente, 39.216 e 34.602 bambini per prevenire un caso di malattia. Se invece assumiamo di poter prevenire solo i casi nei soggetti di età compresa fra 6-12 mesi il numero di bambini da vaccinare si duplica utilizzando i due scenari di efficacia (rispettivamente, 78.431 e 69.204).

Vaccinare circa 80.000 bambini sotto l’anno di vita o quasi 70.000 bambini tra i 6 ed i 12 mesi per prevenire un caso di malattia non depone certo a favore né della efficacia del vaccino nel conferire l’immunità di gregge, né di un profilo positivo nel rapporto costi/beneficio. Tuttavia, dire che occorre vaccinare tra i 70 e gli 80.000 bambini per prevenire un caso di malattia non è sufficiente: tra i costi per il raggiungimento di un tale risultato, di per sé molto esiguo, va indubbiamente valutato anche il numero dei bambini che potrebbero subire un danno dal vaccino stesso nel breve termine, e gli individui nei quali potrebbero attivarsi reazioni auto-immunitarie nel lungo periodo.

Anche se tutti gli studi sono concordi nel dire che i dati a nostra disposizione sono veramente pochi, sono comunque già abbastanza da poter dare una risposta alla domanda: “Vale la pena, e rispetta i criteri della sensatezza la raccomandazione universale di un tale vaccino?”.

1 Isaacs D, McVernon J. Introducing a new group B meningococcus vaccine. BMJ. 2014 Apr 2;348:g2415. doi: 10.1136/bmj.g2415. e Loder E. Big food, big pharma: is science for sale? BMJ 2015;350:h795BMJ 2015;350:h795

, , ,


Torna su