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Inquinamento e malattie

11 Feb , 2018  

a cura del Dr. Maurizio Proietti

L’inquinamento dell’aria provoca ogni anno in Europa 487 mila morti premature, di cui 90 mila in Italia. Il nostro paese rischia di essere portato innanzi alla Corte di Giustizia dell’Unione Europea per le insufficienti risposte all’emergenza smog. L’ inquinamento è causa di molte patologie croniche e acute e non esistono soglie al di sotto delle quali l’esposizione a polveri sottili e ad ozono non determini un danno. La conferma proviene dallo studio di Qian Di, et all Association of Short-term Exposure to Air Pollution With Mortality in Older Adults JAMA. 2017;318(24):2446-2456. doi:10.1001/jama.2017.17923 che ha dimostrato come anche l’esposizione a livelli di inquinamento elevato ma ancora al di sotto degli standard di sicurezza attuali provochi nell’arco di due giorni un aumento del 42% del numero di decessi. E’ urgente rivedere i livelli di guardia fissati dagli attuali standard perché non sembrano essere in grado di offrire protezione sufficiente, soprattutto per le persone più a rischio, quali soggetti non di etnia caucasica, donne, adulti over 85 per il particolato e over 75 per l’ozono. Gli autori non hanno individuato una soglia di sicurezza.

Inquinamento e malattie

By dottor Maurizio Proietti Autore del libro Inquinamento e malattie Edizioni Minerva Medica 2018 (https://www.minervamedica.it/it/volumi/specialita-mediche/igiene/scheda.php?cod=L10091)

Il problema dell’inquinamento esiste dalla comparsa dell’uomo sulla terra, sia antropico, legato alle attività dell’uomo e divenuto importante soprattutto negli ultimi decenni, sia quello naturale, come l’attività vulcanica con immissione nell’atmosfera di polveri sottili e metalli pesanti. L’inquinamento ha raggiunto livelli di allarme elevati, mai visti prima, ed ancora maggiore è la preoccupazione per ciò che potrebbe accadere nel prossimo futuro. Si stima che siano state immesse nell’ambiente oltre centomila sostanze chimiche: se per molte di esse è stata dimostrata la pericolosità, di altre non sono noti i potenziali effetti nocivi.

In tutto il mondo l’inquinamento è diventato un importante motivo di preoccupazione per tutti i governi che sono impegnati a individuare eventuali soluzioni. Nonostante la legislazione operante nei diversi Paesi, si stima che le morti premature, dovute all’inquinamento atmosferico, ogni anno siano circa 3.300.000 che corrisponde al 5,86% della mortalità globale. Quello che maggiormente preoccupa è la salute dei bambini che insieme agli anziani sono i più sensibili al danno ambientale, e dei soggetti con malattie respiratorie che in questi ultimi decenni sono aumentate in maniera esponenziale.
È importante evidenziare che le cause delle malattie respiratorie sono molteplici, una di esse è rappresentata dalle allergie, anch’esse in costante aumento e correlabili anche con le disbiosi che si osservano in epoca perinatale, causate prevalentemente dall’abuso di antibiotici e dall’elevato numero di parti con taglio cesareo. Giocano un ruolo importante inoltre l’allattamento artificiale e l’inquinamento della catena alimentare: si crea un circolo vizioso che porta a disbiosi e da qui l’insorgenza di  varie forme di atopia.

Inquinamento atmosferico

Sono diverse le sostanze che inquinano l’aria: l’ozono, il monossido di carbonio, gli ossidi di zolfo, gli ossidi di azoto, i composti organici volatili come il benzene, il toluene, lo xilene. Da aggiungere anche i metalli pesanti come il piombo, l’alluminio, il mercurio e molti altri. A queste va aggiunto il particolato che è l’insieme delle particelle presenti in atmosfera, di derivazione naturale o antropica. Sono sostanze che derivano soprattutto dal traffico veicolare e attività industriali. Alla formazione del particolato partecipano numerose sostanze: ceneri, polveri ultrafini organiche e inorganiche, solfati, nitrati, composti di carbonio, IPA, fibre di amianto etc. Gran parte del particolato nelle città è prodotto dalla combustione del gasolio, della benzina, dell’olio combustibile e dal gas “naturale” degli impianti di riscaldamento. Le emissioni più importanti degli autoveicoli sono: il benzene, gli idrocarburi policiclici aromatici, il particolato o le polveri totali sospese (PTS), il monossido di carbonio (CO), il diossido di zolfo (SO2), gli ossidi di azoto (NOx) e il cadmio. Va però tenuto presente che per il trasporto degli inquinanti possono avere un ruolo importante le condizioni meteorologiche, ad esempio situazioni di stabilità atmosferica comportano un accumulo di inquinati, mentre le piogge la loro deposizione al suolo. Il vento è un parametro meteorologico molto importante, infatti, il trasporto atmosferico di inquinanti può interessare aree anche molto distanti dalle zone di emissione. Determinati inquinanti (ad es. gli ossidi di azoto) trasportati nelle zone in cui vi è solo l’emissione di sostanze biogeniche reagiscono tra loro, e dalle reazioni chimiche in atmosfera si può avere la formazione di importanti concentrazioni di ozono. Questo succede perché le sostanze biogeniche sono molto più reattive dei composti organici volatili di natura antropica. Gli inquinanti sono sostanze estremamente dannose soprattutto per i bambini. Ricordiamo che:

  • l’esposizione agli inquinanti dispersi nell’atmosfera è in grado di indurre l’aumento dello stress ossidativo e degli indici di flogosi, di uno stato pro-coagulante e disfunzione del sistema neuro-vegetativo. Il tutto è correlato con l’insorgenza di complicanze cardiovascolari;
  • studi sulla variazione della pressione arteriosa indotta dagli inquinanti hanno dimostrato che c’è un aumento dei valori pressori conseguente all’aumento dei livelli di endotelina-1. In questo processo gioca un ruolo importante l’aumento dei radicali liberi prodotti dallo stress ossidativo indotto dagli inquinanti;
  • c’è un aumento della coagulabilità sanguigna dovuto alla maggiore produzione di diverse citochine: sono le stesse che troviamo nei soggetti esposti ad alte concentrazioni di PM10. Da evidenziare il ruolo dell’interleuchina 1 (IL-1) che induce l’espressione della P-Selectina e di molecole di adesione cellulare endoteliale.

Esperimenti in vivo effettuati con cellule THP-1 36 hanno evidenziato che, il particolato 2,5 inibisce il ciclo cellulare perché influenza negativamente diversi elementi del citoscheletro della cellula.

Negli alveoli polmonari, il particolato fine attiva gli enzimi coinvolti nei meccanismi di detossificazione che in genere sono attivati dagli idrocarburi policiclici aromatici (IPA), le sostanze prodotte in questo processo sono dannose per il DNA. Inoltre, si rileva un aumento dell’attività fosforilativa della H2AX istonica, che come sappiamo è considerato un marker di danno conseguente a stress ossidativo.

È interessante sottolineare, che il particolato estivo è meno dannoso rispetto a quello invernale: quest’ultimo ha un maggiore potenziale genotossico. Il PM10 in estate induce il rilascio dell’IL-1β, nota citochina infiammatoria, che è in grado di attivare localmente  linfociti T e B, inoltre, favorisce anche i processi di fagocitosi. Questa citochina, nell’endotelio vasale, attiva le molecole di adesione 37 e può pertanto avere anche effetti sistemici. Nel tessuto cerebrale dei topi esposti al particolato fine è stata rilevata la degenerazione delle membrane cellulari conseguente a stress ossidativo, si rileva anche l’aumento dei livelli di malondialdeide, a significare che c’è un danno membranario. Le particelle più fini possono traslocare alla regione cerebrale. Altra cosa interessante è la seguente: in estate il particolato attiva l’IL-1 β, l’IL6 e l’IL8, che promuovono risposte infiammatorie a livello polmonare e modificazione della coagulazione. Va sottolineato che per le particelle più piccole, che sono le più pericolose per la salute le cosiddette polveri ultrafini (UFP), la normativa è carente.

Andrebbero considerati gli inquinanti provenienti dall’incenerimento dei rifiuti, l’inquinamento delle acque, i metalli pesanti con particolare riguardo ad arsenico (metalloide) e alluminio; sarà argomento di un articolo successivo.

Mutageni e promutageni

È importante accennare agli effetti dei mutageni e dei promutageni sull’organismo umano. I protomutageni sono composti chimicamente poco reattivi, ma quando vengono metabolizzati lo possono diventare e quindi reagire con il DNA. Il più noto è il benzene. Composto chimico tra i più utilizzati dall’industria, viene metabolizzato principalmente a livello epatico. I suoi metaboliti idrossilati ad anello aperto possono arrivare ovunque nell’organismo. In particolare, nel midollo osseo si attiva un metabolismo secondario in grado di danneggiarlo, infatti, a seguito della formazione di legami covalenti e all’induzione dello stress ossidativo, possono svilupparsi diverse patologie come l’anemia aplastica, la leucemia e il mieloma multiplo. Il benzene può causare leucemia perché induce la rottura del DNA in punti precisi, di conseguenza si ha un riarrangiamento genico delle cellule staminali progenitrici del midollo osseo. Nei tassisti, così come in altri lavoratori esposti al benzene e agli inquinanti atmosferici, è stato rilevato che c’è un rischio correlato alla genotossicità e allo stress ossidativo; se questo vale per gli adulti, possiamo ben immaginare quale possa essere il danno nei bambini. Le cellule staminali ematopoietiche se esposte a inquinanti chimici nella vita intrauterina, possono innescare malattie ematologiche come anemia aplastica, leucemia e soprattutto causare deficit immunitario. Il DNA è una sostanza nucleofila (ricca di elettroni), è in grado di reagire facilmente con gli agenti chimici elettrofili (con pochi elettroni). Le sostanze chimiche con queste caratteristiche interagendo con il DNA, inducono modificazioni chimiche (ad es. ossidazione, metilazione…). I composti chimici che hanno una struttura in grado di interagire con il DNA sono detti mutageni diretti, mentre le sostanze non reattive ma che possono essere convertite in derivati reattivi, sono dette promutagene. Vanno considerate anche le sostanze che non hanno effetto diretto sul DNA, ma possono indurre la formazione delle specie reattive dell’ossigeno (ROS), che sono altamente lesive per i geni. Vanno considerati anche i mutageni mitocondriali, capaci di reagire con il DNA mitocondriale. I mutageni diretti che interagiscono con il DNA sono fondamentalmente due: l’acido nitroso e l’idrossilammina che trova impiego nell’industria elettronica, nei prodotti per la pulizia, nella produzione del nylon, di inchiostri e nell’industria farmaceutica.

Altri mutageni sono gli agenti alchilanti, sostanze elettrofile con elevata affinità per i centri nucleofili delle macromolecole organiche, in grado di legarsi al DNA e sono cancerogene, estrinsecano la loro azione mutagena attraverso l’alchilazione delle purine. Un noto alchilante organico mutagenico è l’ethyl methane sulfonate-EMS (C3H8O3S), teratogeno e cancerogeno, la formaldeide (HCHO), ampiamente usata in diversi settori dell’industria.

Prodotti fitosanitari

I prodotti fitosanitari usati in agricoltura sono sostanze chimiche attive, destinate principalmente a proteggere i vegetali dagli organismi nocivi e a eliminare le piante infestanti. Sono meglio conosciuti come pesticidi ed erbicidi. I principi attivi sono oltre 1.500 e i prodotti commerciali oltre 40.000. La classificazione è fatta principalmente in base agli effetti tossici. È importante tener presente che il loro consumo a livello mondiale è aumentato in maniera esponenziale negli ultimi decenni. L’esposizione ai pesticidi causa effetti negativi sulla salute sia a breve, che a lungo termine, essi vanno dalla semplice irritazione cutanea e oculare a quelli sul sistema nervoso centrale (SNC), come i cambiamenti dell’umore, la depressione, le alterazioni cognitive e del comportamento e le malattie neurodegenerative come il morbo di Parkinson e la malattia di Alzheimer. Hanno ripercussioni negative anche sull’apparato riproduttivo. Si può avere azospermia, diminuzione della fertilità o addirittura infertilità, aumento di malformazioni alla nascita e problemi di accrescimento del feto. È stato accertato che ci sono correlazioni tra i pesticidi e l’aumento del rischio di patologie come il sarcoma, il linfoma, la leucemia, il mieloma, i tumori dello stomaco, del cervello, della prostata, del pancreas, della mammella e dell’ovaio.

Inquinanti organici persistenti (POPs)

Tra i composti più pericolosi per la salute umana vanno citati i persistent organic pollutants (POP), composti alogenati persistenti nell’ambiente. Fanno parte di questa famiglia di inquinanti i bifenili policlorurati o policlorobifenili (PCB), i pesticidi organoclorurati e i ritardanti di fiamma bromurati (brominated flame retardants, BFRs). Si caratterizzano per l’elevata tossicità. I polybrominated diphenyl ethers (PBDEs) sono ubiquitari e usati come ritardanti di fiamma; sono considerati persistent organic pollutants ed essendo lipofili danno bioaccumulo. Interferiscono con il sistema immunitario, sono presenti prevalentemente nel suolo dove, per le loro caratteristiche idrofobiche, aderiscono a diverse sostanze. Gli animali possono assorbire il PCB tramite l’esposizione cutanea o attraverso gli alimenti. Per rilevare il livello di inquinamento da POPs sono importanti i biomarcatori come la superossido dismutasi (SOD), la malondialdeide (MDA), le glutatione S-transferasi (GSTs), le fosfatasi etc. che sono indicatori di stress ossidativo e di alterazione a carico dei mitocondri e del sistema immunitario.
I POPs entrano nella catena alimentare e si accumulano nel tessuto adiposo in ragione della loro lipofilia. È stata dimostrata sia la loro cancerogenicità, che la capacità di interferire con il sistema endocrino (endocrino distruttori). Infatti, come già accennato incidono negativamente sull’apparato riproduttivo e sul sistema immunitario. In modelli di studio murino è stato rilevato che i non-dioxin-like-NDL/polychlorinated biphenyls-PCBs (NDL-PCBs) riducono la reattività dei macrofagi, compromettendo così la capacità di organizzare una risposta immunitaria adeguata perché sbilancia la via di segnalazione TLR4/NF-kB. Anche l’esposizione materna agli endocrino distruttori durante la gravidanza, aumenta nel feto il rischio di sviluppare malattie in età adulta.

Lo studio di coorte BBC (Boston Birth Cohort) ha dimostrato che c’è correlazione tra l’esposizione materna ai PBDEs e la metilazione dei promotori dei geni codificanti il tumor necrosis factor alpha (TNF-α). Lo studio ha evidenziato che l’esposizione del feto ai PBDEs può riprogrammare la risposta immunitaria attraverso la metilazione dei promotori dei geni codificanti le proteine proinfiammatorie. L’esposizione in utero ai POPs può innescare cambiamenti irreversibili e permanenti al sistema immunitario in via di formazione; c’è infatti, il rischio di promuovere una distorsione della risposta immunitaria e di sviluppare un fenotipo allergico.

Inquinanti xenobiotici

Molti inquinanti sono detti xenobiotici, termine che deriva dal greco xénos (estraneo), perché sono sostanze estranee al metabolismo degli esseri viventi e che, in base alle loro caratteristiche e alla loro concentrazione, sono in grado di indurre effetti indesiderati a livello biochimico. Il rischio derivante dall’esposizione agli inquinanti varia anche in funzione del sesso; l’eventuale danno che sono in grado di provocare dipende direttamente o indirettamente dal tipo di ormoni e recettori con cui vanno a interagire. Oggi, per questo motivo, si presta sempre più attenzione alle malattie di genere. Alcuni metalli pesanti precipitano sotto forma di sali insolubili nelle ossa (alluminio), mentre altri come il mercurio hanno preferenza per il tessuto nervoso. Quando li ingeriamo, prima di essere eliminati, subiscono diverse trasformazioni per mezzo di specifici complessi enzimatici: i cosiddetti enzimi del metabolismo degli xenobiotici. Le più importanti vie di eliminazione di queste sostanze tossiche sono le vie urinarie e le vie biliari. Nel metabolismo degli xenobiotici, hanno un ruolo importante gli enzimi che sono in grado di catalizzare una vasta gamma di reazioni biochimiche, e hanno il compito di favorire l’eliminazione delle sostanze tossiche attraverso la loro conversione da composti poco solubili in forme polari. Il metabolismo degli xenobiotici, come quello dei farmaci, prevede due fasi:

  • Fase I. Le reazioni di fase I sono di tipo catabolico e in dipendenza del tipo di reazione (ossidazione, riduzione, idrolisi) si possono formare metaboliti inattivi o metaboliti reattivi tossici. I metaboliti della fase I sono: -OH, -COOH, -NH2, -SH.
  • Fase II. Le reazioni di fase II sono di sintesi, generano sostanze inattive.

 

Quelli della fase I coinvolgono gli enzimi più importanti:

  • mono-ossigenasi citocromo P450-dipendenti (CYP), presente nelle membrane mitocondriali e nel reticolo endoplasmatico soprattutto a livello epatico, attiva il processo biochimico con l’inserimento di un atomo di ossigeno nel substrato;
  • mono-ossigenasi flavina-adenina-dinucleotide-dipendenti (FMO) ha funzioni simili al CYP, ma i substrati nucleofili sono più deboli;
  • ciclossigenasi (COX), utili per l’ossidazione dei composti fenolici e di molte ammine aromatiche;
  • monoammino ossidasi (MAO), sono localizzate sulla superficie esterna della membrana mitocondriale. Spesso, l’attività ossidativa sulle ammine esogene è molto dannosa perché genera aldeidi e ammoniaca, sostanze che in quantità eccessiva sono tossiche.

 

Le principali reazioni della fase II del metabolismo degli xenobiotici sono le reazioni di coniugazione o di sintesi, gli enzimi interessati sono:

  • glutatione-S-trasferasi (GST), sono capaci di coniugare diverse sostanze elettrofile con il glutatione, si producono così sostanze che vengono eliminate dalle cellule;
  • N-acetiltrasferasi (NAT), catalizzano il trasferimento del gruppo acetile dell’acetil-CoA sui gruppi amminici, idrossilici o tiolici (modo di eliminazione dei cancerogeni);
  • sulfotrasferasi (SULT), mediante l’aggiunta di un gruppo solfato (solfatazione) modificano i substrati endogeni rendendoli maggiormente solubili, in questo modo si blocca la diffusione attraverso le membrane cellulari.

I composti lipofili inizialmente sono metabolizzati dagli enzimi di fase I, i loro metaboliti sono successivamente “presi in carico” e trasformati dagli enzimi di fase II. I composti meno lipofili possono essere direttamente convertiti dagli enzimi di fase II. A volte, in qualche passaggio intermedio della detossificazione, si corre il rischio della formazione di molecole maggiormente instabili e reattive, che sono molto più dannose della sostanza originale. Con l’attuale livello di inquinamento fuori controllo, forse, non conosciamo tutto ciò che avviene a livello biochimico per ogni tipo di inquinante.

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