Durante la gravidanza sono proposte due vaccinazioni, l’antinfluenzale e l’antipertosse. Esaminiamo rischi e benefici di quest’ultima in un periodo particolare della vita della donna e del feto.

Il Piano Nazionale Vaccinazioni italiano raccomanda la vaccinazione per la pertosse per tutte le donne nel 3° trimestre di gravidanza1.
Anche l’OMS2 e i CDC3 hanno proposto la vaccinazione delle donne durante il terzo trimestre di gravidanza come strategia aggiuntiva per proteggere i neonati nei primi mesi di vita, prima di sottoporli alla vaccinazione o prima che questa abbia effetto (occorrono da due a tre dosi). Uno studio randomizzato su 48 gravide ha mostrato nei nati da madri così vaccinate livelli più alti di anticorpi antipertosse nei primi 2 mesi rispetto ai controlli4. Ma è davvero la strategia più sicura ed efficace per proteggere i neonati e i lattanti dalla pertosse? Cerchiamo di capirlo.

“L’obiettivo principale della vaccinazione contro la pertosse è quello di ridurre il rischio di forme gravi di pertosse nei neonati e nei bambini piccoli, a causa dell’alta morbilità e mortalità causata da tale malattia in questa specifica fascia di età”5.
Il fondamento logico della vaccinazione di una donna gravida si basa sul trasferimento transplacentare degli anticorpi materni che giungono quindi per via ematica al neonato fornendogli protezione nei primi mesi di vita, epoca in cui qualsiasi patologia decorre con un quadro clinico più grave. Gli anticorpi che si sviluppano nella madre in seguito a malattia naturale sono più efficaci e più persistenti di quelli che si formano dopo vaccinazione (ad esempio quelli per il morbillo. La pertosse non determina immunità permanente in chi la contrae, per cui anche la madre che ha presentato questa malattia può non avere anticorpi sufficienti in grado di trasferire al feto una protezione efficace. La pertosse può avere un decorso molto grave in epoca neonatale o nei primi mesi di vita e la fonte di infezione è frequentemente la madre stessa. La vaccinazione (che fa parte dell’esavalente) è consigliata a partire dal 3° mese di vita, ma per essere efficace occorrono almeno 2, meglio 3 somministrazioni: è soltanto all’11° mese di vita che il bambino avrà una discreta copertura. Rimane così scoperta proprio la fascia di età in cui maggiore è il rischio di complicazioni e per questo oggi si pensa di vaccinare la madre in gravidanza. Il periodo raccomandato per effettuare la vaccinazione è il terzo trimestre di gravidanza, idealmente intorno alla 28a settimana, al fine di consentire alla gestante la produzione di anticorpi sufficienti e il conseguente passaggio transplacentare6,7.
Il trasferimento di anticorpi avviene principalmente dalla 34a settimana di gestazione8, per questo una dose di vaccino antipertosse durante la gravidanza aumenta i livelli di anticorpi nella madre e dovrebbe quindi fornire protezione passiva al neonato nei primi mesi di vita9 oltre a proteggere la madre dall’infezione poiché anch’essa può essere fonte di infezione10,11. L’efficacia e la sicurezza della vaccinazione in gravidanza sono ancora oggetto di dibattito, soprattutto se valutate in rapporto ad altre misure di comprovata efficacia.
Il dott. Alberto Donzelli propone12 alcune misure protettive, efficaci per limitare le infezioni respiratorie, compresa la pertosse, che tutti i genitori e chi è a contatto con neonati dovrebbero conoscere e applicare:
 Anzitutto quelle raccomandate dai CDC USA:
· lavare spesso le mani con acqua e sapone o, se non disponibile, con salviettine disinfettanti per mani a base alcolica
· evitare di toccare/toccarsi occhi, naso e bocca
· tenere il neonato/restare a distanza da persone con sintomi di malattie potenzialmente contagiose
· delegare ad altri la cura di conviventi che abbiano eventualmente in corso infezioni contagiose
· incoraggiare misure di buona educazione in caso di tosse e l’igiene delle mani dei contatti stretti.
 Altre utili misure possono essere:
· non fumare
· evitare il fumo passivo nell’ambiente (che favorisce le infezioni respiratorie e le relative complicazioni)
· se qualcuno in casa ha una malattia infettiva contagiosa, evitare per quanto possibile gli antipiretici che prolungano l’eliminazione dei germi e possono favorire la trasmissione.  
· evitare luoghi chiusi e affollati (specie nei mesi invernali, durante la stagione influenzale)
· in caso di infezioni respiratorie, indossare/far indossare a chi è a contatto con il neonato mascherine, misura di profilassi di provata efficacia13. NB: la pertosse si può presentare con sintomi lievi e atipici che non destano il consueto allarme, specie in chi ha effettuato da anni la malattia naturale o è stato vaccinato/rivaccinato
· evitare comunque di toccare il neonato sulle manine (che porterà alla bocca!) o di porgere le proprie dita, che il neonato tenderà a impugnare con le sue, toccandosi poi le mucose… Naturalmente evitare effusioni da parte di conviventi con sintomi respiratori
· fare diagnosi precoce di pertosse, quando possibile, e trattarla prontamente con macrolidi14, per curarla e bloccare la contagiosità
· per limitare il rischio di sviluppare malattie infettive e le loro più serie conseguenze, è comunque sempre utile mangiare e bere cibi salutari ed effettuare senza esagerazioni esercizio fisico regolare (per mantenere una buona funzione immunitaria), assicurarsi un riposo adeguato ed evitare il superlavoro, poiché lo stress abbassa le difese immunitarie.
 

La sicurezza
Una recente rassegna15 conferma l’immunogenicità della vaccinazione nel terzo trimestre di gravidanza, ma ammette la mancanza di prove solide sulla riduzione dell’incidenza di pertosse e complicanze; uno studio inclusivo mostra invece un’associazione con corioamnionite [RR 1,2 (IC 95% 1,13-1,3)]. Questa è l’infezione del corion, dell’amnios, del liquido amniotico, della placenta, o una combinazione di queste situazioni. L’infezione aumenta il rischio di complicanze ostetriche e di problemi nel feto e nel neonato. I sintomi comprendono febbre, dolorabilità uterina, liquido amniotico maleodorante, secrezione cervicale purulenta e tachicardia materna o fetale. La diagnosi si fa sulla base di criteri clinici specifici o, per l’infezione subclinica, sulla base dell’analisi del liquido amniotico. Il trattamento prevede antibiotici ad ampio spettro, antipiretici e parto16. Anche in un altro studio17 su un database di oltre un milione di gravidanze, la vaccinazione DTPa della gravida si è associata a corioamnionite [RR 1,11 (1,07-1,15), rischio globale 2,8%] e a emorragia postpartum [ARR 1,23 (1,18-1,28), rischio globale 2,4%], senza aumenti di altri effetti avversi neonatali. L’associazione con corioamnionite, già rilevata18, richiede necessariamente ulteriori indagini approfondite.
Una rassegna19 ancor più recente ha identificato 6 studi con vaccino TDaP o TD5aP-IPV in gravidanza che riportano una buona capacità del vaccino nel ridurre il rischio di pertosse del neonato. Tuttavia, tutti gli studi attualmente disponibili sono non randomizzati (vedi box) e per lo più eseguiti su campioni di neonati con pertosse di cui si è indagato in modo retrospettivo lo stato vaccinale della madre. Come segnalato dagli stessi autori, tali studi sono soggetti al rischio di bias di selezione, in quanto le madri che avevano scelto di essere vaccinate, avevano caratteristiche diverse da quelle non vaccinate. I possibili errori potevano riguardare sia l’ambiente di vita, e quindi il rischio di contagio del bambino, sia farmaci assunti in modo concomitante, storia medica e ostetrica, abitudine al fumo e indice di massa corporea. In effetti, è verosimile che negli studi osservazionali su vaccinazioni in gravidanza operi con forza il cosiddetto healthy vaccinee bias (bias del vaccinato sano), che fa sì che donne con miglior istruzione, comportamenti più salutari e accesso a migliori cure mediche siano più aderenti alle vaccinazioni raccomandate da medici, società scientifiche e autorità sanitarie. Per questo è fondamentale che politiche di sanità pubblica come la raccomandazione di vaccinazioni universali in gravidanza abbiano tratto le necessarie prove di efficacia e sicurezza da studi clinici randomizzati controllati di buona qualità20.
L’ipotesi che le vaccinazioni in gravidanza possano disturbare lo sviluppo dei nascituri ha discreta plausibilità biologica. Infatti, stimoli infiammatori anche causati dalle vaccinazioni21,22,23 sono stati associati a disturbi del neurosviluppo soprattutto, ma non solo, nel 1° trimestre di gravidanza24. Secondo Zerbo et al., per confronti multipli il risultato nella coorte analizzata non rimarrebbe significativo ma restano dubbi.25
Inoltre per quanto riguarda le vaccinazioni in gravidanza, occorre sottolineare come le compagnie farmaceutiche non abbiano testato la sicurezza e l’efficacia di somministrare il vaccino TDaP a donne in gravidanza prima dell’autorizzazione dei vaccini stessi26,27 e ci sono pochissimi dati sulle risposte infiammatorie o di altro tipo a questo vaccino che potrebbero influenzare la gravidanza e la salute del nascituro.
Non sono stati pubblicati studi sui meccanismi biologici che valutino lo stato di salute pre e post-vaccinazione e misurino i cambiamenti nel sistema nervoso, nella funzione immunitaria e l’integrità cromosomica dopo la vaccinazione delle donne in gravidanza28.
Dal rilascio delle licenze per i vaccini TDaP non sono stati effettuati studi prospettici controllati che confrontino i risultati sanitari di grandi gruppi di donne vaccinate rispetto a quelle che non si sono sottoposte a vaccinazioni e non sono stati condotti analoghi riscontri sull’esito della salute dei loro neonati alla nascita o nel primo anno di vita. Le valutazioni sulla sicurezza e l’efficacia che sono state fatte sono limitate29 ed hanno confrontato donne vaccinate con altre donne vaccinate30 o sono state eseguite da aziende farmaceutiche o funzionari della sanità governativa utilizzando dati non pubblicati.31

Ci sono componenti nei vaccini TDaP che non sono stati completamente valutati per il loro potenziale genotossico32 o altri effetti avversi sul feto in via di sviluppo e che possono influenzare negativamente la salute dopo la nascita, inclusi adiuvanti di alluminio, conservanti e molti altri ingredienti bioattivi e potenzialmente tossici. 33,34,35,36,37,38,39,40,41,42

Da sottolineare, inoltre, che è noto che vaccinazioni ravvicinate contro il tetano possano portare ad una severa infiammazione dermica, danno endoteliale e necrosi vascolare (fenomeno di Arthus)43,44,45 e il vaccino per la pertosse viene somministrato insieme a quello per il tetano indipendentemente dal numero di precedenti immunizzazioni. Non esiste in commercio il vaccino singolo antipertosse.
In diversi studi sono state arbitrariamente escluse donne per diversi motivi: o perché avevano ricevuto vaccini vivi durante la gravidanza (MPR) e donne con una gravidanza a gestazione multipla, ma queste donne NON vengono escluse dalla raccomandazione. Dagli studi sinora pubblicati sono state escluse le gravidanze con esiti di nascita non vivente (nati morti, aborti spontanei, aborti terapeutici, trofoblastie e gravidanze ectopiche)46, come valutare quindi l’impatto della vaccinazione su questi eventi?
Per fare un esempio dell’impatto di tali esclusioni riportiamo alcuni numeri: nello studio citato vengono registrate 633.542 gravidanze singole. Dopo aver applicato i criteri di esclusione, si identificano 61.311 gravidanze in cui è stato somministrato un singolo vaccino TDaP; tra queste vengono escluse 32.156 gravidanze (52%) e tra queste il set finale ha incluso solo 29.155 gravidanze.47

Conclusioni
E’ evidente l’importanza di proteggere il neonato dalla pertosse, malattia particolarmente pericolosa nei primi mesi di vita del bambino. Purtroppo, i vaccini anti-pertosse acellulari non bloccano efficacemente la trasmissione del batterio, per cui una buona immunità di gregge non è ottenibile, con gli attuali vaccini, quale che sia la copertura vaccinale, perché le perdite di immunizzati sono alte e non viene impedita la trasmissione del batterio all’interno della comunità.48
I vaccini antipertosse: “… riducono la gravità della malattia, non la trasmissione dell’infezione”49 e “Il vaccino antipertosse non impedisce a un adulto vaccinato di trasmettere l’infezione”50: sono affermazioni note a chi vuole andare oltre la propaganda.
La vaccinazione antipertosse (ma in realtà anche antitetano e difterite) si aggiunge alla vaccinazione antinfluenzale quale farmaco raccomandato in gravidanza nonostante la mancanza di studi che ne confermino la sicurezza per madre e figlio. Con queste raccomandazioni, la regola consolidata di evitare qualsiasi potenziale esposizione tossica che potrebbe interferire con il normale sviluppo del feto è stata sospesa e sostituita con un’ipotesi che la vaccinazione durante la gravidanza sia sicura per ogni donna e in ogni situazione. Servono prove concrete, studi scientifici incontrovertibili che a oggi non abbiamo.

 

Note:

1 http://www.salute.gov.it/portale/documentazione/p6_2_2_1.jsp?id=2571

2 WHO, 2015. Pertussis vaccines: WHO position paper – September 2015. Wkly. Epidemiol. Rec. 90, 433-458  

3 Liang JL, Tiwari T, Moro P et al. Prevention of Pertussis, Tetanus, and Diphtheria with Vaccines in the United States: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 2018;67:1-44

4 Munoz FM, Bond NH, Maccato M, Pinell P, Hammill HA, Swamy GK, Walter EB, Jackson LA, Englund JA, Edwards MS, Healy CM, Petrie CR, Ferreira J, Goll JB, Baker CJ. Safety and immunogenicity of tetanus diphtheria and acellular pertussis (Tdap) immunization during pregnancy in mothers and infants: a randomized clinical trial. JAMA 2014;311:1760-1769

5 https://www.who.int/wer/2015/wer9035.pdf?ua=1

6 http://www.salute.gov.it/portale/news/p3_2_1_1_1.jsp?lingua=italiano&menu=notizie&p=dalministero&id=3448,%20

7 https://www.cdc.gov/pertussis/pregnant/index.html

8 Healy CM. Vaccines in pregnant women and research initiatives. Clin Obstet Gynecol 2012; 55:474–86

9 Van Rie A, Wendelboe AM, Englund JA. Role of maternal pertussis antibodies in infants. Pediatr Infect Dis J 2005; 24(5 suppl):S62–5.

10 Crowcroft NS, Booy R, Harrison T, et al. Severe and unrecognised: pertussis in UK infants. Arch Dis Child 2003; 88:802–6. 

11 Wendelboe AM, Njamkepo E, Bourillon A, et al. Transmission of Bordetella pertussis to young infants. Pediatr Infect Dis J 2007; 26: 293–9.

12 http://www.quotidianosanita.it/lettere-al-direttore/articolo.php?articolo_id=74628

13 Jefferson T et al. Cochrane Systematic Review. BMJ 2009;339:b3675

14 Cherry JD. Clin Infect Dis 2016;63 Suppl 4:S119

15 Furuta M, Sin J, Ng ESW, Wang K. Efficacy and safety of pertussis vaccination for pregnant women – a systematic review of randomised controlled trials and observational studies. BMC Pregnancy Childbirth 2017;17:390

16 https://www.msdmanuals.com/it-it/professionale/ginecologia-e-ostetricia/anomalie-della-gravidanza/infezione-intra-amniotica

17 Layton JB, Butler AM, Li D, Boggess KA, Weber DJ, McGrath LJ, Becker-Dreps S. Prenatal Tdap immunization and risk of maternal and newborn adverse events. Vaccine 2017;35:4072-4078

18 DeSilva M, Vazquez-Benitez G, Nordin JD, Lipkind HS, Klein NP, Cheetham TC, Naleway AL, Hambidge SJ, Lee GM, Jackson ML, McCarthy NL, Kharbanda EO. Maternal Tdap vaccination and risk of infant morbidity. Vaccine 2017;35:3655-3660

19 Campbell H, Gupta S, Dolan GP et al. Review of vaccination in pregnancy to prevent pertussis in early infancy. J Med Microbiol 2018, doi:10.1099/jmm.0.000829

20 Donzelli A. Influenza Vaccinations for All Pregnant Women? Better Evidence Is Needed. Int J Environ Res Public Health 2018, 15, 2034,1-7

21 Christian LM, Porter K, Karlsson E, Schultz-Cherry S. Proinflammatory cytokine responses correspond with subjective side effects after influenza virus vaccination. Vaccine 2015;33:3360-3366. 

22 Christian LM, Porter K, Karlsson E, Schultz-Cherry S, Iams JD. Serum proinflammatory cytokine responses to influenza virus vaccine among women during pregnancy versus non-pregnancy. Am J Reprod Immunol 2013;70:45-53.

23 Jones KL, Croen LA, Yoshida CK, Heuer L, Hansen R, Zerbo O, DeLorenze GN, Kharrazi M, Yolken R, Ashwood P, Van de Water J. Autism with intellectual disability is associated with increased levels of maternal cytokines and chemokines during gestation. Mol Psychiatry 2017;22:273-279

24 Zerbo O, Qian Y, Yoshida C, Fireman BH, Klein NP, Croen LA. Association Between Influenza Infection and Vaccination During Pregnancy and Risk of Autism Spectrum Disorder. JAMA Pediatr 2017;171:e163609

25 Donzelli A, Schivalocchi A, Battaggia A. Influenza Vaccination in the First Trimester of Pregnancy and Risk of Autism Spectrum Disorder. JAMA Pediatr 2017;171:601

26 Gruber MF. Maternal Immunization: US FDA Regulatory Considerations (Abstract). Vaccine 2003; 21(24): 3487-3491.  

27 CDC. Updated Recommendations for Use of Tetanus Toxoid, Reduced Diphtheria Toxoid and Acellular Pertussis (Tdap) in Pregnant Women and Persons Who Have or Anticipate Having Close Contact with an Infant Aged Under 12 Months – ACIP, 2011. Safety of Tdap Vaccine In Pregnant Women. MMWR Oct. 21, 2011; 60(41): 1424-1426.

28 Food and Drug Administration (FDA). Guidance for Industry: Consideration for Developmental Toxicity Studies for Preventive and Therapeutic Vaccines for Infectious Disease Indications (Non-Binding Recommendations). Design of Developmental Toxicity Studies: General Considerations and Recommendations. Centers for Biologics Evaluation Research (CBER) February 2006. (Webpage updated April 19, 2012). 

29 Zeteyeva YA, Moro PL, Tepper HK et al. Adverse event reports after tetanus toxoid, reduced diphtheria toxoid and acelullar pertussis vaccines in pregnant women. Am J Obstet Gynecol 2012 207(1)

30 Zaman K, Roy E, Arifeen SE et al. Effectiveness of maternal influenza immunization in mothers and infants. N Engl J Med 2008; 359: 1555-1564.

31 CDC. Updated Recommendations for Use of Tetanus Toxoid, Reduced Diphtheria Toxoid and Acellular Pertussis (Tdap) in Pregnant Women and Persons Who Have or Anticipate Having Close Contact with an Infant Aged Under 12 Months – ACIP, 2011. Safety of Tdap in Pregnant Women. MMWR Oct. 21, 2011; 60(41): 1424-1426. 

32 Schmidt CW. Uncertain Inheritance: Transgenerational Effects of Environmental Exposures. Environmental Health Perspectives October 2013;12(10).

33 CDC. Vaccine Excipients & Media Summary (Vaccine Ingredients). Appendix B. The Pink Book, 12th Edition, Second Printing 2012. Webpage last updated February 2012. 

34 Tomlejenovic L, Shaw CA. Aluminum Vaccine Adjuvants: Are They Safe? Current Medicinal Chemistry 2011; 19(17): 2630-2637.  

35 Krewski D, Yokel RA, Nieboer E et al. Human Health Risk Assessment for Aluminum, Aluminum Oxide, Aluminum Hydroxide. J Toxicol Environ Health B Crit Rev 2007; 10(Suppl 1); 1-269.  

36 Ayoub D Yazbak FE. Influenza vaccination during pregnancy: A critical Assessment of the Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). Journal of American Physicians & Surgeons 2006; 11(2): 41-47

37 Elce D, Celik A. Genotoxicity of thimerosal in cultured human lymphocytes with and without metabolic activation sister chromatid exchange analysis proliferation index and mitotic index. Toxicology in Vitro June 2008; 22(4): 927-934.  

38 Speit G, Neuss S, Schutz P et al. The genotoxic potential of gluteraldehyde in mammalian cells in vitro in comparison with formaldehyde. Mutation Research 2008; 649: 146-154.  

39 Toxicology Data Network. 2-Phenoxyethanol. National Library of Medicine. Webpage last reviewed Jan. 19, 2012.

40 ScienceLab.com. Material Safety Data Sheet: Polysorbate 80 (Tween 80). ScienceLab.com. Webpage last updated May 21, 2013.

41 Gajdova M, Jakubousky J, Valky J. Delayed effects of neonatal exposure to Tween 80 on female reproductive organs in rats. Abstract. Food Chem 29. Toxicol 1993; 31(3): 183-190

42 FDA. Summary: Potential for contamination of biological products with the agent of bovine spongiform encephalopathy (BSE). Transmissable Spongiform Encephalopathies Advisory Committee (TSEAC) and Vaccines & Related Biological Products Advisory Committee (VRBPAC). July 27, 2000

43 Jackson  LA, Yu  O, Belongia  EA,  et al.  Frequency of medically attended adverse events following tetanus and diphtheria toxoid vaccine in adolescents and young adults: a Vaccine Safety Datalink study.  BMC Infect Dis. 2009;9:165.PubMedGoogle ScholarCrossref

44 Halperin  SA, Sweet  L, Baxendale  D,  et al.  How soon after a prior tetanus-diphtheria vaccination can one give adult formulation tetanus-diphtheria-acellular pertussis vaccine?  Pediatr Infect Dis J. 2006;25(3):195-200.

45 Talbot  EA, Brown  KH, Kirkland  KB, Baughman  AL, Halperin  SA, Broder  KR.  The safety of immunizing with tetanus-diphtheria-acellular pertussis vaccine (Tdap) less than 2 years following previous tetanus vaccination: Experience during a mass vaccination campaign of health care personnel during a respiratory illness outbreak.  Vaccine. 2010;28(50):8001-8007

46 Sukumaran L, McCarthy NL, Kharbanda EO, et al. Association of Tdap vaccination with acute events and adverse birth outcomes among pregnant women with prior tetanus-containing immunizations. JAMA. 2015;314(15):1581-1587

47 Donzelli A, Bellavite P, Demicheli V Epidemiologia della pertosse e strategie di prevenzione: problemi e prospettive Epidemiology of pertussis and prevention strategies: problems and perspectives Epidemiol Prev 2019; 43 (1):83-91. doi: 10.19191/EP19.1.A001

48 http://www.quotidianosanita.it/governo-e-parlamento/articolo.php?articolo_id=50902,

49 Bolotin S et al. Pathog Dis 2015;73(8):ftv057: 

50 Plotkin, video padrino dei vaccini: https://www.youtube.com/watch?v=OdSrykwRXHc&list=UUiNzMmNUVHukXBG7ZdFzt7A