a cura della Dr.ssa Daniela Coli e Manuela Sanna

neurone-specchioUno studio francese esamina la relazione tra la vaccinazione contro l’epatite B e la sclerosi multipla, valutando i possibili meccanismi di insorgenza e illustrando i motivi per cui non si è ancora giunti a una conclusione definitiva su questa possibile correlazione. Gli studi che la negano riguardano un numero limitato di soggetti o sono redatti da autori che denunciano conflitti di interessi con l’industria farmaceutica. E’ necessario sviluppare studi epidemiologici in tutti i paesi che hanno adottato la vaccinazione antiepatite B.

Le Houézec. Evolution of multiple sclerosis in France since the beginning of hepatitis B vaccination. Immunol Res.2014 Dec;60(2-3):219-25

La possibilità che i vaccini siano la causa dell’ insorgenza o della esacerbazione della sclerosi multipla (SM) è stata avanzata più di mezzo secolo fa. Il vaccino per l’epatite B (HB) è stato oggetto di grande preoccupazione, specialmente in Francia dove una sua massiva somministrazione è stata effettuata in poco tempo, con 20 milioni di persone vaccinate in soli 4 anni, dal 1994 al 1997. Casi di sclerosi multipla in adulti vaccinati poco dopo l’introduzione della vaccinazione sono stati notificati al sistema di farmacovigilanza nazionale francese (ANSM), che, nel 1994 ha avviato un’indagine per stabilire l’esistenza o meno di una correlazione tra vaccino HB e sclerosi multipla. Quando nel 1998 i media francesi rivelarono la possibile comparsa della Sclerosi Multipla post immunizzazione antiHB, le autorità della salute francesi interruppero bruscamente le vaccinazioni di routine dei preadolescenti nelle scuole e la vaccinazione HB cominciò ad essere meno diffusa.

Diversi studi epidemiologici hanno valutato la correlazione tra il vaccino HB e la SM negli adulti, ma i pareri sono stati discordanti: molti di questi hanno trovato un’assenza di collegamento [2-6] o un rischio leggermente aumentato, ma non sufficientemente rilevante a livello statistico [7-9], mentre altri hanno mostrato che il numero reale di casi di SM legati al vaccino HB era 2-2.5 volte maggiore del numero ufficiale registrato [10] o che vi era un aumento del rischio di sviluppare SM entro i 3 anni dalla vaccinazione per HB. La maggior parte delle pubblicazioni in cui non è stato trovato alcun nesso tra la vaccinazione HB e l’insorgenza della SM [2-5] ha ricevuto sovvenzioni dall’industria farmaceutica o ha riguardato studi con un periodo di indagine limitato (2-24 mesi) [4, 7-9] o con una popolazione piccola, il che ha portato più facilmente ad un esito negativo circa l’esistenza di una correlazione.

Questo studio ha comparato temporalmente il numero di dosi di vaccino HB distribuite e l’insorgenza della SM nella popolazione francese, usando i dati ufficiali raccolti dal sistema di farmacoviglianza francese e dal sistema sanitario nazionale (CNAM).

I risultati hanno evidenziato una correlazione significativa tra il numero di vaccini venduti e il numero di casi di SM dichiarati al sistema di farmacovigilanza 1-2 anni dopo, con una forte correlazione temporale tra la somministrazione del vaccino e la Sclerosi Multipla. E’ stato registrato un picco dei nuovi casi di malattia (stabile a 5.5/100.000 fino al 1995 per aumentare fino a 8/100.000 nel 1998) associato all’aumento del numero di vaccini venduti tra il 1995 e il 1997 in Francia. Il numero di SM verificatesi come conseguenza di una vaccinazione HB riferite dalla farmacovigilanza francese, ricalca lo stesso andamento, con un ritardo tra 1 e 2 anni. Inoltre, alcuni documenti riportano osservazioni di ricadute di SM innescate da ripetute iniezioni di vaccino HB [28, 29]. Questo non è sufficiente per affermare un nesso di causalità assoluta, ma rappresenta un segnale forte che richiede ulteriori studi epidemiologici.

Le spiegazioni ufficiali relative all’aumento dell’ incidenza della patologia fanno riferimento a una migliore e più rapida tecnica diagnostica (tramite i dati radiologici forniti dalla risonanza magnetica) e alla possibilità di terapie come il trattamento con interferone beta (farmaco innovativo e molto costoso che ha spinto i medici a cercare rapidamente una copertura totale dei costi da parte dell’assicurazione sanitaria francese). Tuttavia queste spiegazioni sono contestabili, mentre la vaccinazione massiccia contro HB, effettuata su 20 milioni di persone in 4 anni, dovrebbe essere un importante fattore eziologico ambientale di cui tenere conto per spiegare un tale e improvviso aumento di incidenza di SM.

Esistono meccanismi plausibili a supporto di questa correlazione. Una prima ipotesi è la somiglianza tra la proteina S (utilizzata nel vaccino contro HB) e alcune proteine della mielina, come PLP (proteine proteolipidiche) [34], un’altra la contaminazione con proteine della polimerasi del virus HB che condivide somiglianze significative di aminoacidi con la proteina basica della mielina umana [35]. Infine occorre tenere conto del metabolismo degli adiuvanti del vaccino nel corpo umano. La persistenza a lungo termine dell’adiuvante alluminio nel sito di iniezione del vaccino è ben nota [36], così come il trasferimento di particelle di alluminio dal muscolo al cervello, che è stato dimostrato negli animali [37]. E’ stata inoltre descritta recentemente una nuova sindrome denominata ASIA, ” Sindrome autoimmune (Auto-infiammatoria) indotta da adiuvanti ”, che raggruppa quattro malattie simili [38]. Queste malattie (siliconosi, sindrome della guerra del Golfo, miofascite macrofagica e fenomeni post vaccinazioni) sono state collegate con una precedente esposizione ad un adiuvante immunizzante (silicone, sali di alluminio).

Al di là di quale sia il meccanismo, l’incremento drammatico dei nuovi casi di Sclerosi cerebrale, indica una correlazione altamente probabile tra la vaccinazione contro l’epatite B e l’insorgenza di sclerosi multipla. La frequenza complessiva di questa reazione avversa nella popolazione generale è bassa e non misurabile nella maggior parte degli studi epidemiologici (dati i pochi numeri dei soggetti presi in esame), ma in questo studio è diventata più evidente a causa di una sorta di involontario esperimento su vastissima scala effettuato su un terzo della popolazione francese.

Ci auguriamo che quanto accaduto porti ad effettuare ulteriori studi epidemiologici per approfondire questa correlazione e maggiore cautela in futuro nell’applicare programmi di vaccinazione di massa intensivi come accaduto in Francia.

Bibliografia

1. Miller H, Cendrowski W, Schapira K. Multiple sclerosis and vaccination. Br Med J. 1967;2:210–3.

2. Zipp F, Weil JG, Einhaulp KM. No increase in demyelinating diseases after hepatitis B vaccination. Nat Med. 1999.

3. Sadovnick AD, Scheifele DW. School-based hepatitis B vaccination programme and adolescent multiple sclerosis. Lancet. 2000.

4. Ascherio A, Zhang SM, Hernan MA, et al. Hepatitis B vaccination and the risk of multiple sclerosis. N Engl J Med. 2001.

5. DeStephano F, Verstraeten T, Jackson LA, et al. Vaccinations and risk of central nervous system demyelinating diseases in adults. Arch Neurol. 2003.

6. Ramagopalan SV, Valdar W, Dyment DA, et al. Canadian Collaborative Study Group. Association of infectious mononucleosis with multiple sclerosis. A population-based study. Neuroepidemiology. 2008.

7. Touze E, Fourrier A, Rue-Fenouche C, Ronde-Oustau V, Begaud B, Alperovitch A. Hepatitis B vaccination and first central nervous system demyelinating event: a case–control study. Neuroepidemiology. 2002.

8. Sturkenboom MCJM, Abenhaim L, Wolfson C, Roullet E, Heinzlef O, Gout O. Vaccinations, demyelination and multiple sclerosis study (VDAMS): a population-based study in the UK. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 1999;8(Suppl):S170–1.

9. Fourrier A, Begaud B, Alperovitch A, Verdier-Taillefer MH, Touze E, Imbs JL. Hepatitis B vaccine and first episodes of central nervous system demyelinating disorders: a comparison between reported and expected number of cases. Br J Clin Pharmacol. 2001.

10. ANSM. Vaccination anti-He´patite B, mise a` jour des donne´es et des e´tudes de pharmacovigilance. Fe´vrier 2000 (in French). Http:// ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/b460abed 4a9a61d8dad78d4364033354.pdf. Accessed 31 Oct 2014.

11. Geier DA, Geier MR. A case-control study of serious autoimmune adverse events following hepatitis B immunization. Autoimmunity. 2005.

12. Hernan MA, Jick SS, Olek MJ, Jick H. Recombinant hepatitis B vaccine and the risk of multiple sclerosis. Neurology. 2004.

13. Mikaeloff Y, Caridade G, Suissa S, Tardieu M. Hepatitis B vaccine and the risk of CSN inflammatory demyelination in childhood. Neurology. 2009.

14. CNAM. Nouveaux cas des affections de longue dure´e (ALD 30) de 1990 a` 2006 – France entie`re. (in French). http://www.ameli.fr/fileadmin/user_upload/documents/Tableau_evolution_ald.pdf (2007). Accessed 31 Oct 2014.

15. ANSM. Commission nationale de pharmacovigilance. Compterendu de la re´union du 27 septembre 2011 (in French). http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/de6b79ff2522754dd99ebc600d98794f.pdf (2011). Accessed 31 Oct 2014.

16. Autret-Leca E, Bensouda-Grimaldi L, Jonville-Bera AP, Beau-Salinas F. Pharmacovigilance of vaccines. Arch Pediatr. 2006.

17. Moreau T, Manceau E, Lucas B, Lemesle M, Urbinelli R, Giroud M. Incidence of multiple sclerosis in Dijon, France: a populationbased ascertainment. Neurol Res. 2000;22:156–9.

18. Fromont A, Binquet C, Sauleau E, et al. National estimate of multiple sclerosis incidence in France (2001–2007). Mult Scler. 2012.

19. Fender P, Paita M, Ganay D. Prevalence of thirty long term disorders for French health insurance members in 1994. Rev Epidemiol Sante´ Publique. 1997;45:454–64.

20. Fromont A. Geographic variations of multiple sclerosis in France. Brain. 2010.

21. Hill AB. Proc R Soc Med. 1965;58:295–300.

22. Exley C, Mamutse G, Korchazhkina O, et al. Elevated urinary excretion of aluminium and iron in multiple sclerosis. Mult Scler. 2006.

23. Fujinami RS, Oldstone MB. Amino acid homology between the encephalitogenic site of myelin basic protein and virus: mechanism for autoimmunity. Science. 1985.

24. Olson J, Croxford J, Miller S. Virus-induced autoimmunity: potential role of viruses in initiation, perpetuation, and progression of T-cell-mediated autoimmune disease. Viral Immunol. 2001.

25. Shaw FE Jr, Graham DJ, Guess HA, et al. Postmarketing surveillance for neurologic adverse events reported after hepatitis B vaccination. Experience of the first three years. Am J Epidemiol. 1988;127:337–52.

26. Be´gaud B, Alpe´rovitch A. Vaccinations and multiple sclerosis. New Engl J Med. 2001.

27. Farez MF, Correale J. Immunizations and risk of multiple sclerosis: systematic review and meta-analysis. J Neurol. 2011.

28. Kaplanski G, Retornaz F, Durand J, Soubeyrand J. Central nervous system demyelination after vaccination against hepatitis B and HLA haplotype. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1995;58:758–9.

29. Konstantinou D, Paschalis C, Maraziotis T, Dimopoulos P, Bassaris H, Skoutelis A. Two episodes of leukoencephalitis associated with recombinant hepatitis B vaccination in a single patient. Clin Infect Dis. 2001.

30. Debouverie M. Increasing incidence of multiple sclerosis among women in Lorraine, Eastern France. Mult Scler. 2007

31. Smestad C, Sandvik L, Holmoy T, Harbo HF, Celius EG. Marked differences in prevalence of multiple sclerosis between ethnic groups in Oslo, Norway. J Neurol. 2008.

32. Bostro¨m I, Callander M, Kurtzke JF, Landtblom AM. High prevalence of multiple sclerosis in the Swedish county of Va¨rmland. Mult Scler. 2009.

33. Agmon-Levin N, Paz Z, Israeli E, Shoenfeld Y. Vaccines and autoimmunity. Nat Rev Rheumatol. 2009.

34. Liblau R, Gautam AM. HLA, molecular mimicry and multiple sclerosis. Rev Immunogenet. 2000;2:95–104.

35. Faure E. Multiple sclerosis and hepatitis B vaccination: could minute contamination of the vaccine by partial hepatitis B virus polymerase play a role through molecular mimicry? Med Hypotheses. 2005.

36. Gherardi RK, Coquet M, Cherin P, et al. Macrophagic myofasciitis lesions assess long-term persistence of vaccine-derived aluminium hydroxide in muscle. Brain. 2001.

37. Khan Z, Combadie`re C, Authier FJ, et al. Slow CCL2-dependent translocation of biopersistent particles from muscle to brain. BMC Med. 2013.

38. Shoenfeld Y, Agmon-Levin N. ‘‘ASIA’’—autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants. J Autoimmun. 2011.

39. Zafrir Y, Agmon-Levin N, Paz Z, Shilton T, Shoenfeld Y. Autoimmunity following hepatitis B vaccine as part of the spectrum of ‘‘Autoimmune (Auto-inflammatory) Syndrome induced by Adjuvants’’ (ASIA): analysis of 93 cases. Lupus. 2012.