a cura del Dottor Eugenio Serravalle
Lo Streptococcus Pneumoniae, o Pneumococco, è un batterio molto diffuso: si calcola che il 5-10% della popolazione adulta e il 20-40% di quella infantile lo ospitino nel naso-faringe. Esistono molti tipi di pneumococchi: ne sono stati isolati ad oggi più di 90. E’ una famiglia di batteri molto numerosa con diversità date dal luogo geografico e dalla capacità di provocare una malattia invasiva. Oggi in Italia si usa per i bambini un vaccino 13valente, attivo quindi contro tredici sierotipi di pneumococco. Questo vaccino, pur non essendo obbligatorio, è presente nel calendario vaccinale a partire dal terzo mese di vita; se ne fanno tre dosi, tutte nel primo anno e non c’è bisogno di richiami successivi. Negli anni ’90 tale vaccinazione conteneva solo 7 ceppi di pneumococco, già da allora ci si accorse che la somministrazione di massa ai bambini del vaccino attivo per 7 sierotipi provocava l’aumento di incidenza di infezioni provocate dagli altri sierotipi (cioè di quelli non contenuti nel vaccino). Si era così creata la malattia pneumococcica “da rimpiazzo”. Un problema allarmante perché il vaccino non solo induce una pressione selettiva che fa sì che altri tipi di pneumococco occupino il posto di quelli contro i quali si vaccina, ma i tipi così selezionati sono spesso resistenti agli antibiotici di uso comune o addirittura multiresistenti, ossia resistenti a tutti gli antibiotici di cui disponiamo.
Le ragioni del rimpiazzo sono diverse; dipendono dalle caratteristiche stesse di questa famiglia di batteri, dall’uso improprio di antibiotici e dalla pressione evolutiva causata dal vaccino stesso. Anche il vaccino attualmente in uso in Italia attivo contro 13 sierotipi (PCV13) presenta gli stessi problemi sollevati dall’eptavalente (PCV7). Nonostante l’indiscussa efficacia immunologica nei confronti dei ceppi vaccinali, si continua ad assistere al risultato paradossale di minori patologie dovute ai ceppi presenti nel vaccino, ma maggior numero di malattie dovute ai numerosi altri ceppi contro i quali il vaccino non può agire. I sierotipi presenti nei differenti vaccini attualmente in uso a livello internazionale rivolti all’età pediatrica sono:4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F nel PCV7. Il PCV10 contiene i PCV7 + 1, 5, 7F. Il PCV13 contiene i sierotipi del PCV10 + 3, 6A, 19A. Una recente metanalisi ha esaminato la distribuzione dei sierotipi di pneumococco che causano una malattia invasiva nei bambini, rilevando che, dopo l’introduzione del PCV7 e nei primi anni dopo l’introduzione di PCV di valenza superiore, il 19A era il sierotipo più comunemente identificato in diverse regioni del mondo. I sierotipi non PCV13 hanno causato una percentuale considerevole di malattie invasive in età pediatrica, e ciò, secondo gli autori, sottolinea la necessità di nuovi vaccini con sierotipi aggiuntivi per ridurre il carico della malattia da pneumococco pediatrica. E’ molto interessante quanto riferisce uno studio osservazionale di coorte prospettico sui dati di Inghilterra e Galles dal 2000 al 2017 che attesta l’aumento dei sierotipi non vaccinali che hanno causato la malattia invasiva da pneumococco. Ne abbiamo tradotto alcuni passi.
Nel settembre del 2006, il Regno Unito ha introdotto il PCV eptavalente (PCV7) nel programma standard di immunizzazione pediatrica per i bambini di 2, 4 e 12–13 mesi. Dall’aprile del 2010 il PCV7 è stato sostituito dal PCV 13-valente (PCV13). Nel 2016/17 l’incidenza della malattia pneumococcica invasiva (9·87 casi per 100.000; 5.450 casi) in tutti i gruppi di età è stata inferiore del 37% (IRR 0·63, 95% CI 0·60–0·65) rispetto all’incidenza pre-PCV7 (14·79 per 100.000; 8.67 casi) e del 7% (0·93; 0·89–0·97) rispetto all’incidenza pre-PCV13 (10·13 per 100.000; 5.595 casi). Nel 2016/17, l’incidenza della malattia pneumococcica invasiva di tipo PCV7 in tutti i gruppi di età è diminuita del 97% (0·24 per 100.000; 0·03, 0·02–0·04) in confronto al periodo pre-PCV7, mentre la malattia pneumococcica invasiva di tipo PCV13 è diminuita del 64% (1·66 per 100.000; 0·36, 0·32–0·40) dopo l’introduzione del PCV13. L’incidenza della malattia pneumococcica invasiva dovuta a sierotipi non-PCV13 è raddoppiata (7·97 per 100.000; 1·97, 1·86–2·09) dopo l’introduzione del PCV7, ed è aumentata dal 2013/14 – soprattutto per i sierotipi 8, 12F e 9N, che erano responsabili di più del 40% dei casi di malattia pneumococcica invasiva per il 2016/17. L’incidenza della malattia pneumococcica invasiva nei bambini al di sotto dei 5 anni è rimasta stabile dal 2013/14, e la maggior parte dei casi di malattia da rimpiazzo si è verificata negli adulti. Stimiamo che sono stati prevenuti 38.366 casi di malattia pneumococcica negli 11 anni successivi all’introduzione del PCV7. Il Regno Unito è stato uno dei primi paesi a sostituire il PCV7 con il PCV13. In Inghilterra e Galles, il massimo beneficio dal programma PCV infantile è stato raggiunto 4 anni dopo l’introduzione del PCV13. Dal 2013/14, l’incidenza della malattia pneumococcica invasiva è aumentata nella maggior parte dei gruppi di età, al punto che l’incidenza generale della malattia pneumococcica invasiva nel 2016/17 è stata solo del 7% più bassa rispetto alla baseline pre-PCV13. Tuttavia, in confronto al periodo pre-PCV7, si è verificata una riduzione del 37% nell’incidenza generale della malattia pneumococcica invasiva. I bambini sotto ai 15 anni continuano a beneficiare dal programma, con un’incidenza della malattia inferiore del 72–81% e 36–59% se confrontata con i periodi pre-PCV7 e pre-PCV13. Mentre la malattia pneumococcica invasiva di tipo PCV7 è continuata a diminuire, i casi dovuti a due dei sei ulteriori sierotipi PCV13 – principalmente, sierotipi 3 e 19A- hanno inaspettatamente raggiunto il plateau nel 2013/14 prima di aumentare (soprattutto negli adulti). Il declino generale della malattia tipo PCV13 è stato compensato da un aumento della malattia pneumococcica invasiva non-PCV13, soprattutto i sierotipi 8, 12F e 9N, dal 2013/14. Anche altri paesi hanno registrato ampie diminuzioni della malattia pneumococcica invasiva di tipo PCV13, sebbene l’entità della malattia da rimpiazzo con sierotipi non-PCV13 sia stata variabile. Negli Stati Uniti, fino al 2015, non è stato osservato alcun aumento della malattia pneumococcica invasiva non-PCV13. Al contrario, in Israele, dove il PCV13 ha gradualmente sostituito il PCV7 da novembre 2010, l’incidenza generale della malattia pneumococcica invasiva negli adulti di 65 anni o più è rimasta stabile dal 2012/13 al 2014/15 dopo un iniziale declino poiché la riduzione della malattia pneumococcica invasiva di tipo PCV13 è stata compensata da un progressivo aumento della malattia non-PCV13. In Irlanda, dove il PCV13 ha sostituito il PCV7 nel dicembre 2010, tra gli adulti con più di 65 anni, si sono verificati significativi aumenti dell’incidenza della malattia pneumococcica invasiva dovuta ai sierotipi coperti solo da PPV23 e sierotipi non-PPV23 da giugno 2016, senza alcuna riduzione generale della malattia dalla baseline pre-PCV13.  Il declino della malattia pneumococcica invasiva durante i primi 4 anni dopo la sostituzione del PCV7 con il PCV13 è stato paragonabile a quello osservato dopo l’introduzione del PCV7, ma il successivo aumento dal 2013/14 era inaspettato. I benefici sia del PCV7 che del PCV13 nella prevenzione dei casi di malattia pneumococcica invasiva in Inghilterra e nel Galles sono innegabili, con circa 40.000 casi prevenuti durante i primi 11 anni del programma. Sono stati osservati piccoli aumenti della malattia pneumococcica invasiva dovuta a sierotipi non-PCV dopo l’introduzione di entrambi i vaccini ma, dopo 4 anni di utilizzo del PCV13, la malattia pneumococcica invasiva dovuta a diversi sierotipi non-PCV13 è cresciuta rapidamente, per motivi che restano ancora sconosciuti. Gran parte dell’aumento si è verificato negli adulti dai 45 anni, in particolare negli adulti di 65 anni e più (che hanno presentato la più alta incidenza di malattia pneumococcica invasiva). I bambini continuano a trarre ampi benefici dal programma PCV13, e la malattia pneumococcica invasiva è significativamente più bassa rispetto all’era pre-PCV. Gli aumenti della malattia pneumococcica invasiva non-PCV13 stanno compromettendo i benefici del programma PCV e dovranno essere attentamente monitorati nei prossimi anni. I PCV ad alta valenza devono includere questi sierotipi emergenti nell’attesa di un vaccino pneumococcico universale.

Figura 1: Trend corretti dell’incidenza IPD in Inghilterra e Galles per età e per gruppi di età
L’anno epidemiologico va da luglio a giugno. Le righe verticali etichettate PCV7 e PCV13 denotano l’introduzione dei vaccini pneumococcici coniugati eptavalente e 13-valente nel programma di immunizzazione nazionale infantile. PCV7=invasive pneumococcal disease (IPD, malattia pneumococcica invasiva) causata dai sierotipi inclusi nel PCV epta-valente. Solo PCV13 =IPD causata da ulteriori sei sierotipi inclusi del PCV 13-valente. Non-PCV13=sierotipi responsabili della IPD che non sono inclusi nel PCV 13-valente.

In conclusione: la vaccinazione anti-pneumococcica (PCV7 dal 2006, sostituita poi dal PCV13 dal 2010) avrebbe evitato circa quarantamila casi di malattia invasiva da pneumococco, con una riduzione di incidenza globale della malattia del 32% nel 2016 rispetto all’epoca pre-vaccinale. Ma il trend si è invertito dal 2013 e sono significativamente aumentate le infezioni invasive dovute a ceppi di rimpiazzo non contenuti nel PCV13 (principalmente i sierotipi 8, 12F e 9N). Sono sierotipi particolarmente aggressivi e invasivi. I vantaggi derivanti dalla sostituzione del PCV7 con il PCV13 sono praticamente esauriti.

Lo pneumococco dimostra con chiarezza, quando lo si studia davvero, di che pasta sia fatto: non è un bersaglio statico, facile da colpire, ma muta con rapidità e diventa più aggressivo. Le osservazioni riportate coprono un intervallo di appena 17 anni, chi può azzardare previsioni dopo 27, 37 o 107 anni? Intervenire con queste strategie vaccinali senza prendere in considerazione i meccanismi adattivi biologici ed ecologici dei microrganismi (abitanti di questo pianeta molto prima di noi) potrebbe portare allo stesso risultato di quando si gioca con il fuoco: c’è il rischio di bruciarsi.

Si ringrazia la dott.ssa Valeria Bianchi per la traduzione degli articoli in bibliografia

Bibliografia:

Balsells E, Guillot L, Nair H, Kyaw MH (2017) Serotype distribution of Streptococcus pneumoniae causing invasive disease in children in the post-PCV era: A systematic review and meta analysis. PLoS ONE 12(5): e0177113.https://doi. org/10.1371/journal.pone.0177113.

Cavallo R. Promesse mantenute (o da mantenere?) Quaderni acp 1:42-45 [2018].

De Wals P, Lefebvre B, Deceuninck G., Longtin J. Incidence of invasive pneumococcal disease before and during an era of use of three different pneumococcal conjugate vaccines in Quebec. Vaccine 2017, https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2017.11.054.

Ladhani S N et all Rapid increase in non-vaccine serotypes causing invasive pneumococcal disease in England and Wales, 2000–17: a prospective national observational cohort study www.thelancet.com/infection   Published online January 25, 2018   http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(18)30052-5.

Lee GM, Kleinman K, Pelton S, et al. Immunization, Antibiotic Use, and Pneumococcal Colonization Over a 15- Year Period. Pediatrics 2017;140:e20170001.

Serravalle E. Vaccinazioni: alla ricerca del rischio minore. 2014 Il Leone verde edizioni