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I VACCINI CONIUGATI POSSONO SCATENARE L’AUTISMO?

11 Set , 2016  

L’articolo che abbiamo qui riassunto e commentato è stato pubblicato nel marzo 2011 ed abbiamo deciso di riproporlo perché le considerazioni finali circa la necessità di esplorare a fondo le relazioni tra queste vaccinazioni e i disturbi dello spettro autistico sono ancora attualissime. L’autore sostiene che potrebbe esistere una correlazione causale tra l’impiego nella popolazione infantile dei vaccini coniugati anti-Hemophilus di tipo B e anti Streptococcocus pneumoniae con l’aumento dell’incidenza dei casi di ASD, dal momento che i vaccini potrebbero modificare la risposta immunitaria e interferire con i processi di mielinizzazione del sistema nervoso di neonati e dei bambini piccoli.

Nel riportare la pubblicazione di Brian J.Richmond “Hypothesis: Conjugate vaccines may predispose children to autism” pubblicata su Medical Hypotheses 77 (2011) 940–947 doi: 10.1016/j.mehy.2011.08.019 non intendiamo affermare che il rapporto causale tra vaccini e autismo sia provato, ma diamo prova che esistono pubblicazioni scientifiche che discutono di questa possibilità, che avanzano ipotesi, che pongono degli interrogativi che necessitano di risposte.

A cura della Dottoressa E. Pistelli e della Dottoressa A. Zurlini

I vaccini coniugati sono stati approntati per migliorare la risposta anticorpale dell’ospite e quindi l’immunogenicità del vaccino stesso. Il primo vaccino coniugato risale al 1988 e fu introdotto negli Stati Uniti per proteggere i bambini dal batterio capsulare Haemophilus influenzae di tipo b (Hib) [1]. Successivamente, questo vaccino è stato approvato nella maggior parte dei paesi sviluppati, tra cui la Danimarca nel 1993 e Israele, dove è stato approvato per utilizzo privato nel 1992 ed è stato aggiunto al programma di vaccinazione nazionale nel 1994 [2]. I vaccini coniugati sarebbero più efficaci dei vaccini che erano già disponibili sul mercato e che contenevano soltanto, come antigene, la frazione polisaccaridica della capsula del batterio.  Come si legge in uno studio [36] pubblicato sulla rivista Immunology nell’ottobre del 2004: “La produzione di anticorpi diretti contro la capsula polisaccaridica del batterio è efficace se il vaccino è somministrato dopo i quattro anni di età…Come altri polisaccaridi il PRP (PoliRibosilribitolo Fosfato) della capsula di Hib è un antigene T-indipendente e non immugenico se somministrato nei neonati e nei bambini piccoli… Si è progettato così un vaccino efficace coniugando alla capsula polisaccaridica (PRP) una proteina vettrice in grado di attivare cellule T e determinare la produzione di anticorpi anti-PRP”. Quindi, i vaccini coniugati, che consistono in un vettore proteico fuso ad un antigene polisaccaridico sono in grado di “ovviare” alla mancanza di risposta immunitaria ai soli antigeni polisaccaridici nei bambini più piccoli [1,4-6]. Nnostante il miglioramento dell’immunogenicità di questi vaccini coniugati, negli anni che seguono alla loro introduzione, si è assistito ad un incremento dei casi dei disturbi dello spettro autistico.

I disturbi dello spettro autistico (ASD) comunemente si riferiscono a un gruppo di disturbi dello sviluppo di eziologia sconosciuta, caratterizzati da alterazioni della socializzazione e della capacità di comunicazione, dalla presenza di modelli ripetitivi e rituali di attività e interessi. Negli Stati Uniti e in molti altri paesi sviluppati le stime di incidenza dell’ASD sono state in rapido aumento rispetto alle coorti di nascita di partenza dalla fine degli anni ‘80 [7-13]. Al contrario, l’aumento dei casi di ASD segnalati in Danimarca [14] e in Israele [15] sembrano essere in ritardo di alcuni anni rispetto al picco di crescita negli Stati Uniti.

Numerosi ricercatori si sono chiesti se l’incremento di casi di ASD sia da imputare ad un effettivo aumento dei casi di ASD o semplicemente siano secondari a un ampliamento dei criteri diagnostici, ad una maggiore consapevolezza dell’ASD da parte di genitori e medici, la disponibilità di servizi, e altri fattori [7,10]. Molti ricercatori hanno tentato di dare una spiegazione ai numeri crescenti di questa vera e propria epidemia, cercando di identificarne le cause. L’autore dell’articolo avanza l’ipotesi che una delle cause possa essere l’uso dei vaccini coniugati.

Negli anni successivi all’incremento dei casi di ASD, i vaccini coniugati sono stati impiegati nelle vaccinazioni pediatriche di massa e, negli Stati Uniti dal 1990, sono stati somministrati nei neonati, abbassando l’età consigliata per la vaccinazione dai 15 ai 2 mesi. I vaccini coniugati sono rappresentati dal vaccino anti-Hib e dal vaccino anti-pneumococco..

In Italia, il vaccino coniugato anti-Hib è presente nel vaccino esavalente. Leggendo la scheda tecnica del vaccino Infanrix Hexa (http://www.ema.europa.eu/…/WC500032505.pdf), che è il vaccino esavalente finora più usato, troviamo riportate le seguenti informazioni: “Polisaccaride dell’Haemophilus influenzae tipo b (poliribosilribitol fosfato, PRP) adsorbito su Fosfato di Alluminio, coniugato a tossoide tetanico come proteina carrier”. Questo vaccino esavalente in Italia è somministrato in tre dosi nel primo anno di vita insieme, solitamente, ad un altro vaccino coniugato, quello contro il Pneumococco. Il nome commerciale di questo vaccino è Prevenar 13, è distribuito da Wyeth Lederle Vaccines S.A ed è stato introdotto nel piano vaccinale nazionale italiano nel 2009. Prima del Prevenar 13 esisteva e si somministrava il Prevenar, contenente solo sette frazioni antigeniche. Il Prevenar 7valente è stato introdotto in Italia nel 2001.

Anche se i vaccini coniugati sarebbero più efficaci nel proteggere neonati e bambini da morbilità e mortalità causata da Hib e S. pneumoniae, i potenziali effetti di vaccini coniugati sullo sviluppo del sistema nervoso meritano un attento esame.

I vaccini coniugati possono interferire con il funzionamento del sistema immunitario dei neonati e dei bambini, modificando le loro deboli risposte immunitarie verso gli antigeni polisaccaridici, passando da uno stato di ipo-reattività ad una robusta risposta mediata dalle cellule B2-B. Questo periodo di ipo-reattività agli antigeni polisaccaridici coincide anche con un importante fenomeno rappresentato dall’intenso processo di mielinizzazione del sistema nervoso dei neonati e dei bambini piccoli.

Si può quindi ipotizzare che i vaccini coniugati creino un’interferenza delle forze evolutive alla base dello sviluppo del cervello, nei primi mesi di vita del bambino. Nell’articolo che stiamo esaminando, s’ipotizza che l’introduzione del vaccino Hib (come pure la successiva introduzione del vaccino coniugato contro lo Streptococcus pneumoniae [vaccino pneumococcico]) possa svolgere un ruolo nello sviluppo del ASD.  Infatti, sappiamo che nella genesi dell’ASD sono coinvolti molti fattori, tra cui una sorta di predisposizione genetica [16-18] e, soprattutto, componenti autoimmuni/neuro-infiammatorie, a loro volta scatenate da fattori esogeni, come alcuni studi epidemiologici, condotti negli Stati Uniti e altrove, [8,11,15] dimostrerebbero.

Poiché questi vaccini vengono somministrati a neonati e bambini piccoli, ad un’età che prevede un momento di massima mielinizzazione, e poiché questi stessi vaccini inducono una modifica fondamentale della loro risposta immunologica verso gli antigeni polisaccaridici target, passando da uno stato di ipo-reattività e sviluppando una robusta risposta mediata da cellule B2, l’autore dell’articolo suggerisce che gli anticorpi prodotti in risposta a questi vaccini possano dare reazione crociata con le glicoproteine del cervello e, quindi, possano interferire con lo sviluppo del cervello stesso. L’articolo effettua una valutazione dei dati epidemiologici forniti da diversi studi condotti negli Stati Uniti, in Danimarca ed in Israele. Prima degli anni ‘80, la prevalenza del disturbo autistico era stimato in 4 casi su 10.000 ed è ora stimata essere cinque volte maggiore, pari cioè a circa 20 casi per 10.000 [7] . Si è anche osservato, che un cambiamento dei parametri diagnostici, come quelli proposti, in particolare, dal passaggio dal DSM-III per DSM-IV, negli Stati Uniti nel 1994 e in Europa nel 1996, non ha contribuito all’aumento dei tassi di ASD.

Aumenti significativi dei tassi di ASD riportati non sono limitati agli Stati Uniti. Uno studio su bambini di età da 0 a 9 anni in Danimarca ha mostrato una rapida crescita del disordine autistico, autismo atipico, sindrome di Asperger e PDD-NOS, a partire dalla metà degli anni ’90 [14]. Tra i bambini danesi di 5-6 anni, l’incidenza dei disturbi dello spettro autistico è aumentata a cominciare dai bambini nati intorno al 1988 e dai bambini nati intorno al 1990. Anche i dati epidemiologici relativi alla prevalenza di ASD tra i bambini in Israele mostra un improvviso aumento dei tassi [15].

Qual è stato il “punto di cambiamento” dell’incidenza dei casi di ASD? Secondo le osservazioni di McDonald e Paul, [11] restringendo il lasso di tempo dell’osservazione epidemiologica, cioè andando dall’inizio della tendenza fino al rialzo ipotizzato, si potrebbe aiutare i ricercatori a ridurre la lista dei fattori esogeni e delle potenziali esposizioni. Nella loro analisi, McDonald e Paul si sono concentrati su studi epidemiologici del disturbo autistico che comprendevano il periodo che va dalla fine degli anni ‘80 alla metà degli anni ’90, utilizzando solo gli studi con una diagnosi certa di disturbo autistico. Hanno preso in esame studi relativamente recenti e a lungo termine (approssimativamente 10 anni) che avessero seguito i bambini in ogni coorte di nascita fino almeno all’età di 5 anni. Hanno identificato tre studi che soddisfacevano questi criteri: Honda e co-investigatori per Kohoku Ward, Yokohama, in Giappone [29]; Lauritsen et al. per la Danimarca [14]; e il California Health and Human Services Agency, Department of Developmental Services per la California [33]. Oltre alla loro analisi dei 3 studi selezionati, McDonald e Paul hanno analizzato il loro set di dati da tutto il mondo (inclusi i 3 studi selezionati) cercando di determinare l’esistenza di un change-point dell’incidenza di ASD nelle coorti di nascita coperte da ciascuno dei 3 studi selezionati, come pure nell’insieme di dati da tutto il mondo. Un punto di cambiamento è stato calcolato sia per la California che per gli studi danesi nel 1987,5 (95% CI: 1987-1988) e per i dati internazionali combinati fissato nel 1988,7 (95% CI: 1985,9-1.991,8).

Ad illustrare le loro osservazioni, gli autori hanno fornito dei grafici che mostrano l’aumento dei tassi di ASD negli Stati Uniti e in Danimarca.

Una volta riconosciuto che i casi di ASD sono cominciati ad aumentare con le coorti di nascita 1987-1989 negli Stati Uniti, in Danimarca e in altri paesi sviluppati, si è tentato di capire a quale fattore ambientale i feti, i neonati e/o i bambini in queste coorti di nascita, siano stati esposti. Con il paradigma proposto sarebbero coerenti:

– L’introduzione nel gennaio 1988 del vaccino Hib per i bambini degli Stati Uniti a partire dall’età di 15 mesi [1,4],

– L’approvazione, alla fine del 1990, negli Stati Uniti, del vaccino Hib per i bambini a partire dall’età di 2 mesi [3],

– L’aumento dell’immunogenicità del vaccino Hib [1,4], ottenuta con la fusione di una proteina carrier,

– L’introduzione negli Stati Uniti del vaccino anti-pneumococco nel 2000 [1], anch’esso vaccino coniugato e somministrato ai bambini, a partire dai due mesi di vita.

– L’approvazione del vaccino Hib in Danimarca nel 1993  e in Israele per uso privato nel 1992 e come parte del programma di vaccinazione nazionale nel 1994 [2]

Un altro possibile fattore scatenante è dato dai vari tipi di proteina carrier usata nel vaccino Hib. L’uso di diverse proteine carrier ha portato ad un aumento dei livelli di immunogenicità del vaccino coniugato Hib [4] e a differenze nella specificità antigenica degli anticorpi prodotti in risposta alla vaccinazione [32].

Per comprendere meglio la relazione tra i casi di ASD e i vaccini coniugati, è necessario indagare quali siano le risposte immunitarie da essi evocate. Qui di seguito sono riassunti i punti più importanti.

  • In un vaccino non coniugato, gli antigeni polisaccaridi non suscitano una risposta immunitaria cellule T dipendente (TD), ma piuttosto inducono una più debole risposta immunitaria cellule T indipendente (TI) [1,4-6]. La ragione della mancanza di una risposta TD è che le cellule B2 non sintetizzano anticorpi in assenza di segnalazione da parte delle loro cellule T-helper affini [5,6]. Affinché ciò avvenga, sia la cellula B2 specifica per l’antigene sia la sua cellula affine T-helper devono riconoscere lo stesso epitopo o uno strettamente legato ad esso. Poiché le cellule T riconoscono solo epitopi di proteine, le cellule T-helper sono in genere in grado di attivare solo le cellule B2 che reagiscono agli antigeni proteici [5]. Le cellule B2, in genere, non producono anticorpi per gli antigeni polisaccaridici, dato che i polisaccaridi capsulari batterici inducono la produzione di anticorpi da parte delle cellule B1 e delle cellule marginali della zona B (Cellule MZB) senza la necessità di riconoscimento concomitante delle cellule T-helper (ossia tramite una risposta TI) . Nel caso di cellule B1, queste cellule non cominciano a rispondere ad antigeni polisaccaridici batterici fino all’età di 18-24 mesi e tale risposta non è pienamente matura fino ai 5 anni circa. Inoltre, i bambini non iniziano a produrre cellule MZB fino ai 12-24 mesi di età [6], cioè, fino a quell’età, non sono in grado di produrre una efficace risposta immunitaria TI ai batteri capsulati.
  • I vaccini coniugati sono invece costituiti da apteni polisaccaridici contenenti epitopi capsulari dei batteri Hib o pneumococco legati a una proteina carrier [5]. I vaccini coniugati hanno il vantaggio di creare un ”riconoscimento legato” quindi ciò determina che le cellule B2 e le loro cellule T-helper affini non hanno bisogno di rispondere ad epitopi identici, ma basta che riconoscano epitopi strettamente legati [5].

Sebbene i meccanismi attraverso i quali i vaccini coniugati agiscono non siano pienamente compresi, l’autore dell’articolo ritiene che le cellule presentanti l’antigene elaborino il complesso proteina carrier/aptene polisaccaride, con conseguente riconoscimento del vettore proteico da parte delle cellule T-helper e degli antigeni polisaccaridi da parte delle cellule B2 [5]. In breve, e questo è un elemento cui prestare la massima attenzione, l’uso di vaccini coniugati nei neonati e nei bambini piccoli cambia la risposta immunologica agli antigeni polisaccaridici target del vaccino da uno stato ipo-reattivo ad una risposta TD molto intensa [5].

La modificazione della risposta immunitaria, crea anche i presupposti per le malattie auto-immuni. Infatti, in assenza di vaccini coniugati, le cellule B con un’affinità per gli antigeni polisaccaridici sono accuratamente regolate per prevenire fenomeni di autoimmunità [30-32]. Poiché gli anticorpi prodotti contro gli antigeni polisaccaridici (tra cui la capsula di Hib) sono spesso intrinsecamente auto-reattivi verso i carboidrati self, la differenziazione di queste cellule B in cellule B2 può portare a malattie autoimmuni [30-32]. Anticorpi verso carboidrati self sono stati associati a diversi disturbi autoimmuni, tra cui il lupus eritematoso sistemico [30,31], la miocardite e il reumatismo cardiaco [36], la corea di Sydenham [37], e il disturbo neuropsichiatrico pediatrico associato allo Streptococcus (PANDAS) [38]. A differenza degli anticorpi prodotti dalle cellule B2, gli anticorpi a minore affinità prodotti dalle cellule B1 e MZB hanno meno probabilità di portare ad autoimmunità [30,36].

I meccanismi regolatori che impediscono a queste cellule B auto-reattive di differenziarsi in cellule B2 potenzialmente patogene non sono adeguatamente chiariti. È stato supposto che la limitata segnalazione a cellule T-helper verso gli antigeni polisaccaridi possa svolgere un ruolo importante nel prevenire la conversione aberrante di queste cellule B in cellule B2 [30,36].

La necessità di impedire alle cellule B, che sono intrinsecamente auto-reattive, di differenziarsi in cellule B2 è resa evidente dalle fondamentali differenze nella risposta immunitaria TI indotta dalle cellule B1 e MZB e dalla risposta immunitaria TD indotta dalle cellule B2. In primo luogo, le risposte TI ai polisaccaridi sono principalmente caratterizzate da risposte IgM e IgG2 di durata relativamente breve [5]. Al contrario, le risposte TD producono spesso una risposta IgG1 di maggior durata [5].

A differenza delle risposte IgM e IgG2, le cellule opsonizzate da IgG1 sono sintetizzate dalla distruzione delle cellule Natural Killer (cellule NK) in un processo noto come citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCC) [5].

Una seconda differenza fondamentale tra una risposta immunitaria TI e una risposta TD è la produzione di cellule B di memoria, presenti nella risposta TD [5,6]. La produzione di cellule B di memoria produce importanti fenomeni a livello del sistema immunitario, tra cui un aumento dell’affinità e dell’avidità per l’antigene, che si rinnova ad ogni esposizione all’antigene, mediante iper-mutazione somatica e maturazione dell’affinità [5,6]. Al contrario, le risposte immunitarie TI non portano ad una risposta anamnestica secondaria con un eventuale ri-esposizione e producono anticorpi con affinità e avidità relativamente bassa, rispetto a quella degli anticorpi prodotti dalle cellule B2 di memoria [5,6].

In breve, l’uso di vaccini coniugati produce significativi cambiamenti immunologici nei neonati e nei bambini piccoli che meritano un’attenta valutazione:

  • I vaccini coniugati eliminano l’ipo-reattività del sistema immunitario di neonati e bambini piccoli verso gli antigeni polisaccaridici target di questi vaccini.
  • Nel caso di antigeni polisaccaridici target, questi vaccini by-passano importanti funzioni di regolamentazione del sistema immunitario, che generalmente non produce, verso gli antigeni polisaccaridici, una forte risposta immunitaria delle cellule B2 (tabella 1).

 

risposta immunitaria Pre-Vaccino ai polisaccaridi target risposta immunitaria Post-Vaccino ai polisaccaridi target
I neonati e i bambini di età 0-24 mesi non rispondono

Bambini di età compresa tra 24-59 mesi sono ipo-responsivi

I neonati e i bambini diventano reattivi dopo la vaccinazione
Debole risposta TI (Cellule T-Indipendente) nei bambini in età 24-59 mesi

risposta TI nei bambini > di 59 mesi e adulti

risposta TD (Cellule T dipendente)
Nessuna risposta anamnestica Presenza di risposta anamnestica
La risposta anticorpale è di più breve durata, con inferiore affinità / avidità IgM (primaria); IgG2 (secondaria) La risposta anticorpale è di più lunga durata, con maggiore affinità/avidità IgG1 e IgG2
Nessuna citotossicità delle cellule NK

 

Possibile citotossicità delle cellule NK mediante ADCC (citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente)

Tabella 1 Sintesi dei cambiamenti nella risposta immunitaria di lattanti e bambini ad antigeni target di vaccini polisaccaridici coniugati

Anche se non si conosce l’esistenza di mimetismo molecolare tra gli antigeni polisaccaridici dei vaccini coniugati  ed il tessuto nervoso ed anche se non è sicuro che un eventuale mimetismo molecolare tra questi antigeni polisaccaridici ed il tessuto nervoso sia necessariamente nocivo, tuttavia si deve considerare la potenziale capacità dei vaccini coniugati di innescare l’ASD, soprattutto alla luce delle molte prove che suggeriscono un ruolo scatenante, in alcuni casi di ASD, della neuro-infiammazione e dei processi autoimmuni [19-26]. A questo proposito, ci sono studi che dimostrano un’associazione tra ASD ed elevati tassi di anticorpi per le strutture nervose (tra cui la glicoproteina associata alla mielina, la glicoproteina oligodendrocita mielinica e i gangliosidi)[20-22], e aumento dei livelli di citochine pro-infiammatorie TNF-a, IL-6, GM-CSF e IFN-y nel cervello [23].

L’esistenza di queste anomalie immunologiche non permette di capire se esse siano una causa di ASD o siano un effetto secondario al danno neuronale presente nei pazienti con ASD.

A sostenere la possibilità che il sistema immunitario sia coinvolto nell’eziologia di alcuni casi di ASD, vi sono studi che mostrano un’associazione tra una storia familiare di diabete di tipo 1 e disturbo dello spettro autistico [25], una storia materna di artrite reumatoide e ASD [25], e la presenza di anticorpi verso le proteine neuronali in madri di bambini con ASD [26]. Le associazioni di ASD con artrite reumatoide materna e anticorpi neuronali suggeriscono che l’immunità passiva dalla madre, trasmessa al feto, possa svolgere un ruolo nello sviluppo di ASD.

La possibilità che anticorpi auto-reattivi verso strutture nervose possano portare a ASD è anche coerente con le alterazioni di mielinizzazione dei pazienti con ASD [39].

Poiché la mielinizzazione è più intensa durante i primi 9 mesi di vita e poiché si estende almeno alla prima infanzia [34], lo sviluppo del sistema nervoso nei neonati e bambini piccoli può essere particolarmente vulnerabile ad anticorpi auto-reattivi, compresi gli anticorpi reattivi verso le glicoproteine presenti all’interno delle guaine mieliniche.

Gli effetti potenziali dei vaccini coniugati sullo sviluppo del sistema nervoso non possono essere considerati isolatamente, tralasciando di valutare la genetica ed altri fattori. Infatti, la stragrande maggioranza di neonati e bambini cui sono somministrati i vaccini coniugati non sviluppa necessariamente l’ASD.

Queste risposte differenti riflettono le differenze genetiche oppure sono l’espressione, nella produzione di cellule B, di ricombinazioni geniche casuali.

L’autore dell’articolo s’interroga anche del perché, nei neonati, sia bassa la risposta anticorpale agli antigeni polisaccaridici. Questo fenomeno, che rende i neonati più vulnerabili ai batteri capsulati, potrebbe rappresentare uno svantaggio evolutivo. In realtà, questo apparente svantaggio contiene una compensazione preziosa. Sembra che gli anticorpi verso gli antigeni polisaccaridici possano essere cross-reattivi con le glicoproteine del sistema nervoso; quindi, una risposta anticorpale bassa verso gli antigeni polisaccaridici esprime un delicato equilibrio tra la protezione contro i batteri capsulari e la necessità di sviluppo del sistema nervoso.

Infatti:

  • la mielinizzazione avviene in varie fasi, che vanno dalla prima infanzia fino a una precoce fanciullezza [34], e queste fasi sembrano coincidere con il periodo durante il quale il sistema immunitario è ipo-reattivo agli antigeni polisaccaridici.
  • Il periodo in cui il sistema immunitario è meno sensibile agli antigeni polisaccaridici corrisponde all’attività di mielinizzazione più intensa.

Con l’introduzione di vaccini coniugati per lattanti e bambini (tabella 2) si è perturbato un delicato equilibrio. La pericolosità dei vaccini coniugati risiede nel fatto che inducono un’intensa risposta immunitaria TD, con produzione di un eccesso di anticorpi contro i polisaccaridi, che, a loro volta, interferiscono con il processo di mielinizzazione.

Nella tabella che segue, sono elencati i punti di forza e i punti di debolezza dell’ipotesi avanzata dall’autore.

Punti di forza Punti di debolezza
L’introduzione del vaccino coniugato Hib in USA (1988), Danimarca (1993), e Israele (1992-1994) è coincide con il change-point dell’aumento statistico di incidenza dell’ASD negli Stati Uniti e il rapido aumento dell’incidenza di ASD in tutti e 3 i paesi. 1. aumento dell’incidenza di ASD è controverso.

2. Nessuna prova diretta che il vaccino coniugato Hib sia causalmente legata alla ASD.

I continui aumenti dell’incidenza di ASD negli Stati Uniti possono essere spiegati dall’approvazione nel 1990 di vaccini Hib per i neonati a 2 mesi, l’aumento di immunogenicità del vaccino Hib, e l’introduzione del vaccino pneumococcico coniugato nel 2000. 1. l’aumento della prevalenza di ASD è controverso.

2. Nessuna prova diretta che vaccino coniugato Hib o pneumococcico siano causalmente connessi alla ASD.

.

I vaccini coniugati cambiano la risposta immunitaria verso i polisaccaridi target da uno stato di ipo-reattività a una risposta TD 1. Nessuna prova causale definitiva sul collegamento tra il sistema immunitario e disturbi ASD.

2. Nessuna prova che gli anticorpi per antigeni specifici target dei vaccini coniugati cross-reagiscano con epitopi del sistema nervoso.

L’ipo-reattività in neonati/bambini 0-59 mesi corrisponde al periodo di intensa mielinizzazione nei neonati e nei bambini.

 

Nessuna evidenza che gli anticorpi prodotti in risposta ai vaccini coniugati interferiscano con la mielinizzazione.
Perturbazioni nella mielinizzazione sono state associate a ASD.

 

Il meccanismo con cui il sistema immunitario può interferire con la mielinizzazione è sconosciuto.
Sono stati associati a ASD anticorpi cross-reattivi verso componenti glicoproteiche della guaina mielinica 1. anticorpi cross-reattivi spesso non causano patologia.

2. Non vi è nessuna prova che gli anticorpi per antigeni target dei vaccini coniugati cross-reagiscano con le glicoproteine del sistema nervoso

L’ipotesi dei vaccini coniugati prevede una possibile spiegazione unificante per i molti casi di ASD in cui si evidenziano una mielinizzazione anormale, anticorpi verso glicoproteine del sistema nervoso e neuro-infiammazione. 1. ASD diversi non possono condividere un’eziologia comune.

2. Possono esistere molti trigger o cause per ogni ASD

3. Il ruolo della mielinizzazione e del mimetismo molecolare in ASD non è provato.

Tabella 2 Sommario dell’ipotesi: punti di forza e debolezze

 

Alla fine dell’articolo, l’autore suggerisce di valutare la sua ipotesi e di studiarla, tenendo conto di due aspetti:

  • L’aspetto statistico, al fine di esaminare le correlazioni tra i vaccini coniugati per Hib e/o pneumococco e l’ASD, tenendo presente l’età di somministrazione del vaccino e il tipo di proteina carrier impiegata nel vaccino coniugato. Inoltre consiglia anche di confrontare gruppi di vaccinati e di non vaccinati.
  • Una volta riscontrata un’associazione statisticamente significativa, tra uno o entrambi questi vaccini, nella successiva fase di analisi si dovrà cercare di identificare qualsiasi mimetismo molecolare tra ogni antigene polisaccaridico contenuto in questi vaccini e gli epitopi del sistema nervoso.

Infine l’autore suggerisce che si attui una sorveglianza addizionale per monitorare ogni aumento dell’ASD nei figli di madri, che, a loro volta, abbiano ricevuto vaccini coniugati. Il trasferimento passivo dalla madre al feto di anticorpi potrebbe esporre il feto, e quindi il cervello in una fase di sviluppo ancora più precoce, ad anticorpi IgG1 verso gli antigeni target di questi vaccini.

Glossario:

  • EPITOPO o DETERMINANTE ANTIGENICO: è la porzione di un antigene che entra in contatto con il sito di legame di un Anticorpo o con il recettore per l’Antigene delle cellule T, è la parte più importante dell’antigene, capace di indurre la risposta immunitaria.
  • Gangliosidi, appartenenti alla classe generale dei glicolipidi, sono particolarmente abbondanti nel cervello. I gangliosidi sono costituenti funzionalmente qualificati di siti recettoriali di membrana, in corrispondenza dei quali si legano effettori specifici, ad esempio neurotrasmettitori, ormoni, tossine batteriche ecc. per evocare risposte specifiche a livello delle sinapsi.
  • glicoproteina oligodendrocita mielinica (Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein)è una glicoproteina ritenuta importante nella mielinizzazione dei nervi del sistema nervoso centrale. Agirebbe come “molecola adesiva” per conservare l’integrità della guaina mielinica.
  • glicoprotenina associata alla mielina (Myelin-associated glycoprotein) è una glicoproteina della membrana cellulare che si ritiene coinvolta nella mielinizzazione durante la rigenerazione nervosa.
  • MDS: Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, noto anche con la sigla DSM derivante dall’originario titolo dell’edizione statunitense Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, è uno dei sistemi nosografici per i disturbi mentali o psicopatologici più utilizzati da medici, psichiatri e psicologi di tutto il mondo, sia nella pratica clinica che nell’ambito della ricerca.
  • PANDASè un acronimo che sta per “pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections (disturbi neuropsichiatrici infantili autoimmuni associati a infezioni da streptococco).
  • Prevenar 13: Polisaccaride pneumococcico sierotipo 1; Polisaccaride pneumococcico sierotipo 3; Polisaccaride pneumococcico sierotipo 4;Polisaccaride pneumococcico sierotipo 5;Polisaccaride pneumococcico sierotipo 6°; Polisaccaride pneumococcico sierotipo 6B; Polisaccaride pneumococcico sierotipo 7F; Polisaccaride pneumococcico sierotipo 9V; Polisaccaride pneumococcico sierotipo 14; Polisaccaride pneumococcico sierotipo 18C;Polisaccaride pneumococcico sierotipo 19°;Polisaccaride pneumococcico sierotipo 19F; Polisaccaride pneumococcico sierotipo 23F; Coniugato alla proteina vettrice CRM197 ed adsorbito su fosfato di alluminio
  • Prevenar 7 è coniugato alla proteina vettrice CRM197 ed adsorbito su fosfato di alluminio
  • Streptococcus pneumoniae, noto anche con il nome di Pneumococco, è un batterio Gram positivo, anaerobico facoltativo, alfa-emolitico, membro del genere Streptococcus.

 

Riferimenti

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