Il vaccino contro il papillomavirus (HPV) è proposto come elemento centrale nella lotta contro il cancro della cervice uterina.

In Italia, la vaccinazione è offerta gratuitamente ai ragazzi e alle ragazze a partire dagli 11 anni, con un regime di due dosi per chi inizia prima dei 15 anni, e tre dosi se il ciclo vaccinale inizia dopo. I vaccini attualmente disponibili coprono nove sierotipi di HPV.

La promozione del vaccino spesso si basa su una narrazione che ha il potere di minimizzare la complessità della malattia: si tende a suggerire che l’infezione da HPV sia un evento quasi sempre correlato allo sviluppo del tumore cervicale, alimentando un clima di paura che può distogliere l’attenzione da fattori di rischio più significativi.

Importanti studi, come quelli dell’International Agency for Research on Cancer (IARC), chiariscono che il cancro della cervice è una rara conseguenza di infezioni comuni. La maggioranza delle donne sessualmente attive contrae l’HPV, ma poche sviluppano un’infezione persistente o lesioni precancerose, e solo un numero ancora più ridotto progredisce verso un tumore invasivo, un processo che richiede spesso molti anni e un sistema immunitario compromesso.

Le infezioni da HPV sono una realtà diffusa a livello globale, con il CDC che stima che circa 79 milioni di americani siano attualmente infetti e circa 14 milioni di nuove infezioni si registrino ogni anno. La stragrande maggioranza delle infezioni da HPV è innocua e circa il 90% di esse si risolve da sola entro due anni. L’agenzia internazionale evidenzia che circa 291 milioni di donne nel mondo sono portatrici dell’HPV ogni anno, ma solo una frazione, stimata tra lo 0,15% e lo 0,18%, svilupperà un cancro cervicale.

La situazione nei paesi sviluppati è fortunatamente meno grave con il cancro della cervice che rappresenta solo una piccola percentuale di tutti i nuovi casi di cancro. Negli Stati Uniti è il ventesimo tumore più comune e ha un’ottima prognosi se diagnosticato precocemente. Tuttavia, nei paesi in via di sviluppo la situazione è drammatica, con l’85% dei casi di cancro cervicale a livello globale che si concentrano in queste aree, dove il cancro cervicale è il quarto tumore più comune tra le donne.

È importante riconoscere che un’infezione persistente da HPV è un fattore di rischio significativo, ma essa non è sufficiente da sola a causare il cancro cervicale. Il cancro della cervice è una malattia multifattoriale, in cui l’HPV probabilmente gioca un ruolo, insieme a molti altri fattori ambientali e genetici

• Immunosoppressione, ad esempio se si ha l’HIV o un’altra malattia immunosoppressiva o si è sottoposti a trattamenti con steroidi ad alte dosi;
• Storia di neoplasia vaginale, vulvare o anale;
• Storia familiare di cancro della cervice;
• Numero elevato di partner sessuali (aumento del rischio HPV);
• Età precoce dell’attività sessuale (aumento del rischio HPV); Infezione da clamidia e  dell’herpes simplex;
• Fumo di tabacco (anche passivo);
• Sovrappeso;
• Dieta povera di nutrienti;
• Uso a lungo termine (più di 10 anni) di contraccettivi orali (possibile leggero aumento dopo 5 anni);
• figlia DES (la madre ha assunto il farmaco Dietilstilbestrolo durante la gravidanza);
• Più di tre gravidanze a termine e prima gravidanza a termine molto precoce;
• Mancata o insufficiente esecuzione di Pap test o altri screening per l’HPV.

Alcuni di questi fattori di rischio per il cancro cervicale, come l’accesso limitato all’assistenza sanitaria, la cattiva alimentazione e le gravidanze precoci o multiple, sono particolarmente presenti tra le donne che vivono in condizioni economiche svantaggiate.

Per coloro a cui viene diagnosticato, il cancro della cervice è in gran parte curabile e il tasso di sopravvivenza a 5 anni è superiore al 90% quando il tumore è diagnosticato abbastanza precocemente.

Il marketing del vaccino Gardasil, principale vaccino contro l’HPV, ha messo in secondo piano l’attenzione ad altri fattori di rischio significativi, come il fumo e l’uso della pillola anticoncezionale, i quali vengono costantemente trascurati mentre sarebbe fondamentale identificare i fattori di rischio legati a questa malattia: ad esempio l’India ha ridotto notevolmente i casi di cancro della cervice grazie al miglioramento della nutrizione e all’accesso a acqua più pulita, oltre a implementare un programma di screening nazionale. Anche nei paesi con risorse limitate, il PAP-test rimane una difesa efficace contro il cancro cervicale, a prescindere dal fatto che le donne siano vaccinate contro l’HPV; il cancro della cervice, nonostante ciò che afferma la pubblicità, era molto meno pericoloso di quanto non fosse stato in passato, poiché era stato in gran parte ridotto proprio dall’efficacia del PAP-test.

Il vaccino Gardasil

Nel 2006, un articolo del New York Times descriveva le prime ricerche sul vaccino HPV come “fantascienza”. Gli scienziati avevano avuto difficoltà a isolare l’HPV e, per farlo, hanno usato metodi vari, tra cui l’innesto di prepuzio umano su topi. Solo alla fine sono riusciti a utilizzare alcune proteine dell’HPV (VLP) che stimolano una risposta immunitaria senza causare infezioni. Queste particelle, se inoculate, generano anticorpi in grado di riconoscere e neutralizzare il virus. Da queste ricerche ha preso avvio il progetto di un vaccino preventivo.

Dopo oltre dieci anni di studi sono stati messi in commercio due vaccini, prima negli Stati Uniti e in Australia e poi in Europa, inclusa l’Italia nel 2008, con le formulazioni bivalente (Cervarix) e quadrivalente (Gardasil 4). Oggi, il Gardasil 9 è il vaccino più usato, ed è indirizzato contro nove tipi di HPV.

Efficacia di Gardasil

Al momento del lancio, Merck ha presentato evidenze di studi clinici che duravano meno di cinque anni ricorrendo alla procedura di Fast Track, mentre normalmente si richiedono 15-25 anni di osservazione per i nuovi vaccini. Questo è un problema poiché molti esperti avvertono che occorrono periodi di osservazione molto più lunghi per valutare l’efficacia di un vaccino contro il cancro cervicale.

In ciascuna fase, Merck ha condotto molteplici studi, denominati “protocolli”. Ciascun protocollo aveva un numero identificativo, che lo collegava agli studi clinici complessivi sul Gardasil, che avevano il nome in codice “V501”.

Merck e altri produttori tendono a custodire attentamente i documenti che descrivono i progetti degli studi e le modifiche apportate mentre gli studi sono in corso. Anche quando i documenti sono disponibili, i produttori spesso bloccano o oscurano le informazioni chiave, rendendo difficile l’analisi.

Merck ha iniziato gli studi di Fase I sul Gardasil nel 1997. Tuttavia, invece di terminare una fase e valutare i dati prima di passare a quella successiva, Merck ha sovrapposto la Fase I alla Fase II e la Fase II alla III senza attendere tutti i risultati di ciascuna fase; Merck ha condotto studi simultanei su volontari umani assicurando loro che il vaccino si era dimostrato sicuro quando ancora non ne aveva certezza.

Gli studi di Fase I e IIa hanno testato singoli vaccini con un solo ceppo di HPV, ad esempio l’HPV16. In base alla progettazione, questi primi studi non sono stati in grado di acquisire informazioni sul funzionamento o sulla sicurezza di un vaccino in cui siano combinati diversi tipi di HPV. Nel 2000, prima di completare gli studi di Fase I, Merck iniziò la Fase IIb, testando per la prima volta vaccini con quattro tipi di HPV.

Molto prima che la Fase IIb fosse completata nel 2004, Merck iniziò la sperimentazione di Fase III, iniziate con il Protocollo 013 alla fine del 2001, con la formulazione finale di Gardasil.

La tabella seguente illustra gli studi clinici di Fase IIb e III:

Gli studi iniziali si sono concentrati quindi su singoli ceppi di HPV e la combinazione di più ceppi è stata testata solo dopo l’inizio della Fase IIb. Questo approccio ha limitato la raccolta di informazioni sulla sicurezza e l’efficacia generale del vaccino.

Gli studi sul Gardasil (V501-015 / V501-016 / V501-018) vennero condotti in più centri clinici in diversi paesi, coinvolgendo 2.301 ricercatori. Questa pratica da una parte rappresenta un vantaggio, ma può comportare anche svantaggi: spesso alcuni siti di ricerca coinvolgono un numero relativamente piccolo di partecipanti, e ciò può portare a perdere o ignorare i segnali di sicurezza, in particolare quelli rari (ad esempio cambiamenti del ciclo mestruale, emicrania o convulsioni).

Il disegno iniziale dello studio Merck sul Gardasil era rivolto a giovani donne in buona salute con un’esposizione precedente limitata o nulla all’HPV e pochi partner sessuali.

Endpoint Surrogati nei Vaccini: Un’Analisi Critica

Negli studi preregistrativi, i produttori di vaccini non erano tenuti a dimostrare che i loro prodotti prevenissero il cancro; piuttosto, è stato loro permesso di utilizzare le lesioni precancerose come “endpoint surrogati”.

Queste neoplasie cervicali intraepiteliali (CIN) sono classificate da CIN 1 (meno grave) a CIN 3 (più grave); è importante sottolineare che le lesioni CIN tendono a risolversi spontaneamente nella maggior parte dei casi, e pertanto l’intervento terapeutico viene considerato solo quando la lesione persiste intervenendo con il trattamento ginecologico appropriato efficace. Questo è il motivo per cui lo screening con il Pap-test è così importante.

Le lesioni CIN sono buoni surrogati del cancro della cervice?

Comprendere la progressione di un’infezione da HPV è fondamentale per valutare l’efficacia dei vaccini. Nell’aprile 2006, tra le informazioni per l’approvazione del vaccino  Gardasil, Merck ha presentato alla FDA anche il seguente grafico, che suggeriva erroneamente che una volta raggiunta una lesione CIN 2 o più grave, la progressione verso il cancro cervicale sia inevitabile:

Il grafico di Merck fa intendere che una volta che, un’infezione da HPV è progredita fino a una lesione CIN2 o peggio, il cammino verso il cancro della cervice sia inevitabile. In realtà la progressione di un’infezione da HPV è molto più complessa e fortunatamente solo una percentuale molto piccola, forse solo lo 0,18%, progredisce verso il cancro della cervice.

Come ben descritto da questa immagine le lesioni CIN1 non possono essere considerate appropriate come endpoint surrogati per gli studi clinici, infatti non sono lesioni precancerose e sono un cattivo predittore del cancro della cervice.

Sebbene siano più diffuse delle lesioni CIN2 o 3, la stragrande maggioranza delle lesioni CIN1 si risolve spontaneamente tant’è che le attuali linee guida scoraggiano il trattamento di questa condizione. La CIN1 progredisce  quando l’infezione è persistente e sono presenti altri fattori di rischio.

Le lesioni di grado CIN2 sono generalmente sottoposte a trattamento, ma neanch’esse rappresentano un surrogato inconfutabile, poiché fino al 40 % di tali lesioni regredisce spontaneamente e le attuali linee guida suggeriscono che alcune giovani donne con tali lesioni non necessitano di trattamento.

Il Dr. Mark Schiffman dell’NCI riconosce che  anche CIN2 potrebbero non essere precancerose e anch’esse potrebbe essere un surrogato non adeguato: “Un’ampia percentuale di lesioni CIN2 regredisce, suggerendo che tali lesioni dovrebbero essere viste come un’infezione da HPV ‘apparentemente grave’ piuttosto che precancerose.” In particolare, come sottolineano il Dr. Schiffman, il suo collega Dr. Philip Castle e altri: “l’inclusione delle CIN2 . . . come endpoint negli studi clinici si traduce probabilmente in un’elevata percentuale di diagnosi con un potenziale invasivo minimo o nullo”.

Poiché le CIN2 non è necessariamente precanceroso e spesso si risolve da solo, forse non è opportuno usarlo come vero endpoint per il cancro    della cervice.

Quindi rimangono le CIN3. L’NCI riferisce che il 50% o meno, e forse fino al 30%, delle lesioni CIN3 progredisce a cancro della cervice.

La Cochrane Collaboration ha valutato che la probabilità di progressione del CIN3 verso il cancro della cervice sia pari al 12%.

Quindi, sebbene le lesioni CIN3 possano essere l’endpoint più rilevante anche queste sono solo un surrogato “imperfetto” del cancro, infatti la maggioranza di esse non progredisce mai.

Il grafico di Merck riportato sopra presenta quindi un’associazione più forte tra lesioni CIN2 e CIN3 e cancro della cervice rispetto a quanto riconosciuto dalla scienza accettata. Non sapremo per anni se questi endpoint CIN2 e 3 utilizzati negli studi clinici fossero surrogati validi. Infatti, a causa di fattori confondenti, come il cambiamento delle raccomandazioni sullo screening della cervice, potrebbe essere impossibile determinare se i vaccini preverranno casi di cancro della cervice che altrimenti non si sarebbero manifestati.

Le prove dell’efficacia di Gardasil

I risultati degli studi clinici che supportano l’efficacia di Gardasil, denominati Females United to Unilaterally Reduce Endo/Ectocervical Disease (FUTURE) I e II, sollevano diverse preoccupazioni circa l’affidabilità dei dati.

In FUTURE I i tassi di neoplasia cervicale di grado 1-3 o di adenocarcinoma sono stati rispettivamente 4,7/100 in donne vaccinate e 5,9/100 nelle non vaccinate. Si tratta di una modesta efficacia del 20%; inoltre, la riduzione ha riguardato in gran parte la riduzione delle CIN 1, e nessuna efficacia è stata dimostrata sulla malattia di grado superiore.

Nel più grande studio FUTURE II, i tassi di CIN o adenocarcinoma di grado 2 o 3 erano 1.3 in donne vaccinate e 1.5 in donne non vaccinate, un’efficacia del 17% e significativa solo per le CIN di grado 2, non per CIN di grado 3 o adenocarcinoma.

La bassa efficacia è dovuta a due fattori:

• innanzitutto, il 93% per cento dei soggetti dello studio FUTURE II avevano avuto precedenti rapporti sessuali,
• in secondo luogo, sono stati identificati almeno 15 tipi HPV potenzialmente oncogeni, rispetto ai 9 presenti nel vaccino.

Una relazione intermedia presentata alla FDA ha mostrato un maggiore, anche se non statisticamente significativo, numero di casi di CIN di grado 2 o 3 legati a tipi di HPV non inclusi nel vaccino tra le donne vaccinate.

Da notare che i criteri di esclusione per FUTURE II (V501-015) erano numerosi e complessi ma i ricercatori avevano ancora un’ampia discrezionalità nell’escludere chiunque semplicemente sulla base di “[una] qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe interferire con la valutazione degli obiettivi dello studio.” Questo bias del soggetto sano può portare a risultati che sovrastimano l’efficacia e sottostimano il rischio.

A conferma della presenza di questi bias, il protocollo Merck prevedeva criteri di esclusione per i soggetti con allergie agli ingredienti del vaccino tra cui alluminio, lievito e l’enzima Benzonasi (da notare che la Benzonasi non viene elencata come ingrediente nel foglietto illustrativo finale del Gardasil).

Stranamente, però, il protocollo non elenca altri potenziali allergeni presenti nel Gardasil: polisorbato 80, borato di sodio e L-istidina. L’incapacità di Merck di identificare questi componenti solleva interrogativi: questi ingredienti erano presenti nelle formulazioni del vaccino della sperimentazione clinica? Se sì, come avrebbero fatto i medici, ignari di queste informazioni, a decidere con precisione chi escludere dagli studi? Senza test allergologici, come potevano i soggetti dello studio sapere se erano allergici a questi ingredienti sconosciuti? Come avrebbero potuto allora dare un vero consenso informato?

Addirittura il vaccino contro l’HPV potrebbe portare a sviluppare o peggiorare le infezioni correlate all’HPV, comprese le verruche genitali, in soggetti con positività all’HPV; i dati degli studi di Gardasil mostrano che ha reso le infezioni esistenti più propense a diventare cancerose.

Nota: un effetto identico è stato riscontrato anche con Cervarix, il vaccino HPV concorrente di GlaxoSmithKline.

Nonostante queste preoccupazioni, non è raccomandato lo screening per l’HPV prima della vaccinazione. Invece, la “soluzione” è stata quella di abbassare l’età della vaccinazione sperando che le bimbe più piccole, che non hanno avuto rapporti sessuali, siano negative.

Quando la FDA ha approvato Gardasil, non vi era certezza sulla durata della protezione conferita dal vaccino. Le attuali evidenze indicano che la protezione contro le infezioni persistenti da HPV 16 e 18 potrebbe durare da cinque a dieci anni. Poiché i preadolescenti ricevono il vaccino prima di raggiungere la maturità  sessuale, la diminuzione della protezione contro l’infezione persistente negli individui tra i venti e i trent’anni, periodi di picco dell’attività sessuale, è fonte di preoccupazione.

L’efficacia del vaccino HPV a lungo termine rimane sconosciuta.

Nulla può essere dedotto dalle prove circa il potenziale effetto della vaccinazione tra le ragazze più giovani di 16 anni, poiché le prove non sono state eseguite su soggetti in questo gruppo di età. Senza questi dati “è difficile dedurre l’efficacia della vaccinazione”.

Tant’è che, nonostante la vaccinazione, è necessario che le donne si sottopongano sempre agli screening, a causa del rischio di esposizione ad altri tipi HPV oncogeni e della sconosciuta durata dell’immunità anti-HPV, come riportato nella scheda tecnica del vaccino.

Infine, la questione dell’efficacia del vaccino in contesti a basso reddito rimane critica, poiché fattori come malnutrizione e altre problematiche sanitarie potrebbero compromettere le risposte immunitarie. Anche Ian Frazer, co-inventore di Gardasil, ha avvertito riguardo la necessità di esaminare l’efficacia sul campo nei paesi in via di sviluppo, chiarendo che le evidenze attuali non permettono previsioni certe sull’efficacia a lungo termine del vaccino. Pertanto, è evidente che, nonostante la vaccinazione, le donne devono continuare a sottoporsi regolarmente a screening per l’HPV, data la possibilità di esposizioni ad altri ceppi oncogeni e l’incertezza sulla durata dell’immunità.