Le nuove politiche per l’approvazione dei vaccini COVID in USA sono state pubblicate in un articolo dal titolo “An Evidence-Based Approach to Covid-19 Vaccination”.

Per quanti negli anni hanno seguito con interesse e apprezzamento l’attività accademica e divulgativa del nuovo Commissario della FDA Marty Makary e di Vinay Prasad, direttore del Center for Biologics Evaluation and Research, il testo rappresenta una profonda delusione.

Le aspettative, va detto, erano alte – non tanto per ingenuità, quanto per la speranza che figure dichiaratamente ancorate ai principi della medicina basata sulle prove (EBM) potessero finalmente imprimere un cambio di passo concreto e rigoroso alla principale agenzia regolatoria del mondo occidentale. Invece, i primi segnali indicano un progetto istituzionale che, pur mascherandosi da riforma illuminata, solleva molte perplessità metodologiche, epistemologiche e persino etiche.

Pubblichiamo il commento del dottor Alberto Donzelli, in attesa di altre opinioni e considerazioni.

Come penso per molti di voi, sono deluso, in quanto mi aspettavo molto di più dai nuovi vertici della FDA, e soprattutto da Prasad, che pensavo avesse chiari i principi dell’EBM.

Tom Jefferson e Carl Heneghan, con una nota alquanto ottimistica, hanno così intitolato il loro commento: “The FDA is moving towards an evidence-based approach in the registration of Covid 19 vaccines (La FDA si sta muovendo verso un approccio basato sulle prove nella registrazione dei vaccini Covid 19)“.

 Anche così, tuttavia, rilevano due importanti criticità:

  • Nell’articolo del NEJM, la risposta anticorpale è ancora considerata un esito importante, mentre in realtà non lo è abbastanza (anche se, aggiungono, è probabile che Vinay non abbia voluto spaventare troppo l’industria farmaceutica e i suoi amici)
  • L’accettazione come end-point (primario!) della “COVID sintomatica”, quando entrambi gli autori dovrebbero ben sapere che la sindrome influenzale (ILI) è appunto una sindrome, e che solo una robusta conferma di laboratorio può distinguere una COVID-19, diciamo, da un’infezione da Rinovirus o da virus influenzale.

Comunque Jefferson e Heneghan fanno un’apertura di credito, dichiarando che l’annuncio complessivo dei vertici della FDA, contenuto anche nel titolo sul NEJM, può essere il passo più significativo verso l’EBM nell’ultimo decennio. Aggiungono: “stiamo a vedere ciò che succede e se altri paesi seguiranno un approccio EB”. Comprendendo “perché Roma non è stata costruita in un giorno”.

In verità, mi pare che le criticità dell’articolo sul NEJM vadano ben oltre quanto rilevato da Jefferson e Heneghan. Provo a enumerarne alcune, non necessariamente in ordine d’importanza, e scriverò una Letter alla rivista cercando di comprimere qualche osservazione nelle 175 parole consentite dal NEJM, pur senza speranza di vederla pubblicata…

  • L’assenza di qualsiasi riferimento a un bilancio tra benefici (?) e danni per reazioni (molto comuni anche le severe) ed effetti avversi gravi. Si tratta di un’omissione davvero sconcertante
  • Prasad e Makary si chiedono “se una donna sana di 52 anni, di BMI normale, che ha già avuto la COVID-19 per tre volte e ha ricevuto sei dosi di vaccino COVID avrebbe beneficio dalla settima”, rispondendo “semplicemente non lo sappiamo (!)”. Ciò appare stupefacente, sia alla luce di ciò che si sa sui rischi di COVID grave con le nuove varianti Omicron (minimi); sia sul decadimento sempre più rapido della protezione da inoculi ripetuti (ammesso che la protezione nei primi mesi non sia solo effetto del case-counting-window bias, per dirla con Peter Doshi e Raphael Lataster; altrimenti detto cheap-trick, per dirla con Fenton e Neil); sia sui danni al sistema immunitario per aumento delle IgG4 tollerogene; sia per il cumulo di reazioni ed effetti avversi noti, e non (ancora) noti…

È inoltre in aperta contraddizione sia con la loro scelta dell’esito primario dei RCT di efficacia pratica che dovrebbero rispondere al loro quesito (scegliere la COVID sintomatica, anziché una COVID grave o letale!), sia con la scelta dell’intervallo inferiore di confidenza del risultato accettato, che dovrebbe ‘idealmente’ (!!) essere superiore al 30%…  Quanti troverebbero interessante ricevere un booster con la ragionevole certezza di ridurre del 30% i sintomi di una sindrome influenzale o di un raffreddore?!

  • Il “nuovo corso” continuerebbe a promuovere i booster per i soggetti >65 anni, indipendentemente dal loro stato di salute e solo in base a prove di immunogenicità (v. critica al punto 1 di Jefferson), che sono però un esito surrogato NON clinicamente validato.
  • Ancor peggio, considerano la vaccinazione COVID indicata per le donne incinte, pur senza prove di efficacia né sicurezza (con prove in tendenza avverse!) dall’unico RCT, fatto oggettivamente fallire dallo sponsor Pfizer, i cui risultati sono stati pubblicati con riluttanza con anni di ritardo… È arduo anche in questo caso parlare di Evidence…
  • Indicano la vaccinazione per immunocompromessi, senza RCT di supporto e con le allarmanti osservazioni accumulatesi di aumenti delle IgG4, e contestuale riduzione delle difese antinfettive e antitumorali…
  • … e per altri soggetti <65 anni “ad alto rischio”, rappresentati in un elenco di una trentina di condizioni (incluse obesità, diabete T2, fumo, anche pregresso, disordini dell’umore… solo per citare i più diffusi), che comprende verosimilmente oltre la metà della popolazione USA.

Si badi che critici a oltranza del “nuovo corso” (v. ad es. l’epidemiologa Katelyn Jetelina) hanno avuto il coraggio di lamentare l’assenza nell’elenco di condizioni che avrebbero ‘prove estensive’ di comportare alto rischio di COVID grave, come il sovrappeso (?!) o i ‘caregiver’ (nonostante le schiaccianti prove di aumentato rischio nel tempo di infezione e trasmissione nei vaccinati!). Jetelina riesce a concludere “Se hai meno di 65 anni e non hai una condizione cronica, c’è una reale probabilità di non avere accesso a un vaccino COVID questo autunno”.

 Che cosa concludere noi, da questa deprimente disamina? Vedo tre possibilità:

A) la più drammatica: i nuovi vertici FDA sono già stati neutralizzati, o non hanno mai avuto intenzione di cambiare davvero le cose. Per quanto ho letto per anni da Prasad, stento a crederlo

B) sarebbe solo il primo (timidissimo, è vero) passo di un percorso necessariamente lungo e irto di ostacoli, cui seguiranno altri passi nella direzione che è stata annunciata in linea di principio da questi due scienziati, per altro forse meno ferrati in evidence di quanto pensassimo/sperassimo

C) avrebbero voluto fare di più, ma l’impatto con la realtà del personale della FDA (dopo lustri di tentativi di corruzione, lucrose porte girevoli a fine carriera pubblica, infiltrazioni, selezione all’ingresso e nella progressione di carriera di personale profilato per acquiescenza/collusione con gli interessi dell’industria…) ha obbligato i nuovi vertici a una clamorosa frenata. [In effetti, se penso a quanti dei 2500 operatori dell’ISS, tra cui centinaia di ricercatori e dirigenti sanitari, potrebbe essere ad oggi pronto a supportare un auspicabile nuovo corso, temo che anche in Italia la risposta sarebbe deprimente].

Più che dire che cosa penso, è più funzionale dire su che cosa ritengo sarebbe meglio investire.

Se l’ipotesi A) fosse vera, non potremmo farci molto, dunque per pragmatismo non la considero.

Meglio lavorare sulle ipotesi:

B) cercando di identificare ricercatori onesti e competenti e di interagire con loro, contribuendo a portare prove valide e ad alzare il livello del dibattito scientifico; ed

C) evitare critiche distruttive, supportando quanto di positivo si sta affacciando, stimolando a procedere in tale direzione e concedendo un po’ di credito e incoraggiamento, pur senza fare sconti indebiti.