Come i Target Trial stanno cambiando la ricerca medica e perché, troppo spesso, i grandi studi clinici finiscono per smentirli.
Chi segue con attenzione la letteratura medica avrà probabilmente notato il ripetersi di uno schema che, all’inizio, poteva sembrare una semplice coincidenza ma che, con il passare degli anni, sta assumendo i contorni di un fenomeno ricorrente.
Viene pubblicato uno studio che suscita enorme entusiasmo: un farmaco ridurrebbe del 40% il rischio di Alzheimer, un altro abbatterebbe la mortalità generale, un altro ancora sembrerebbe proteggere dal cancro o dalle malattie cardiovascolari. I comunicati stampa parlano di svolta, i giornali rilanciano la notizia con titoli sempre più enfatici e, nel giro di poche ore, quella conclusione viene presentata come l’ennesima dimostrazione di ciò che “dice la Scienza”. Passa qualche mese, talvolta uno o due anni, viene finalmente pubblicato un grande studio clinico randomizzato e controllato, cioè quel tipo di sperimentazione che continua a rappresentare il riferimento metodologico per stabilire un rapporto causale tra un trattamento e un determinato esito clinico, e il miracolo semplicemente svanisce. Il beneficio si ridimensiona fino a diventare statisticamente irrilevante oppure scompare del tutto, lasciando dietro di sé una domanda che merita di essere affrontata con maggiore onestà intellettuale: come è possibile che risultati apparentemente così solidi vengano così frequentemente smentiti quando vengono sottoposti a una verifica metodologica più rigorosa?
Per comprendere ciò che sta accadendo bisogna familiarizzare con una delle espressioni più ricorrenti della ricerca biomedica contemporanea: Target Trial Emulation, comunemente abbreviata in Target Trial. Si tratta di un approccio metodologico che, almeno nelle intenzioni, nasce da un’idea intelligente: gli studi randomizzati richiedono anni di lavoro, migliaia di partecipanti, organizzazioni estremamente complesse e investimenti economici che soltanto pochi enti pubblici o grandi aziende sono in grado di sostenere. La disponibilità crescente di enormi archivi sanitari digitali — cartelle cliniche elettroniche, registri amministrativi, database assicurativi, sistemi informativi ospedalieri — ha suggerito allora una soluzione apparentemente brillante: utilizzare quei milioni di dati già esistenti per simulare al computer uno studio randomizzato che, nella realtà, non è mai stato effettuato.
Attraverso sofisticati modelli statistici, algoritmi, pesature, aggiustamenti multivariati e tecniche sempre più raffinate, i ricercatori cercano di costruire due gruppi virtuali il più possibile simili tra loro per età, sesso, malattie concomitanti, trattamenti ricevuti e numerose altre caratteristiche cliniche. In teoria, eliminando tutte le differenze osservabili tra i gruppi, il confronto dovrebbe avvicinarsi a quello che si sarebbe ottenuto con una vera randomizzazione. È una costruzione elegante, metodologicamente interessante e, in alcuni contesti, persino utile, soprattutto quando un trial randomizzato sarebbe impossibile o eticamente non realizzabile.
Il punto, tuttavia, è che la randomizzazione non rappresenta un semplice esercizio statistico, ma un principio metodologico che possiede una caratteristica impossibile da riprodurre integralmente con qualsiasi algoritmo: distribuisce casualmente non soltanto ciò che conosciamo e che possiamo misurare, ma anche tutto ciò che ignoriamo. Un modello matematico può correggere soltanto le variabili registrate nel database; non può compensare fattori sconosciuti, comportamenti individuali non documentati, differenze socioeconomiche non rilevate, abitudini di vita, caratteristiche genetiche non disponibili o qualsiasi altra variabile che nessuno ha pensato di raccogliere. La conseguenza è che un Target Trial può apparire metodologicamente impeccabile pur continuando a essere vulnerabile a quei bias residui che la randomizzazione autentica tende invece a distribuire casualmente.
È proprio questa differenza, apparentemente sottile, che negli ultimi anni ha prodotto alcuni degli esempi più istruttivi della moderna ricerca clinica.
I farmaci agonisti del recettore GLP-1, oggi utilizzati soprattutto nella terapia del diabete e dell’obesità, sono stati oggetto di numerosi Target Trial che attribuivano loro un significativo effetto protettivo nei confronti della malattia di Alzheimer. L’ipotesi sembrava convincente, i risultati statisticamente robusti e la comunicazione scientifica non esitò a presentarli come una possibile rivoluzione nella prevenzione del declino cognitivo. Successivamente sono arrivati gli studi randomizzati condotti su migliaia di pazienti e quell’effetto protettivo, semplicemente, non è stato confermato. Non un beneficio ridotto, ma l‘assenza di quella protezione che sembrava emergere con tanta chiarezza dalle analisi osservazionali.
Una storia molto simile riguarda l’oseltamivir, meglio conosciuto con il nome commerciale di Tamiflu. Un Target Trial realizzato su pazienti ospedalizzati con influenza grave aveva evidenziato una consistente riduzione della mortalità, rafforzando l’idea che il farmaco fosse capace di modificare in maniera sostanziale la prognosi dei casi più severi. Quando però la stessa popolazione è stata successivamente studiata attraverso un vero trial randomizzato, il beneficio non è stato confermato e i risultati hanno addirittura mostrato una tendenza opposta, certamente meritevole di attenzione.
Anche Paxlovid ha seguito un percorso sorprendentemente simile. I risultati ottenuti attraverso le simulazioni statistiche apparivano estremamente promettenti, mentre gli studi randomizzati successivi hanno restituito un quadro molto meno convincente. Analoga sorte è toccata ai presunti effetti antitumorali dei farmaci GLP-1: nei Target Trial sembravano emergere benefici precoci nei confronti di diversi tipi di neoplasie, ma tali risultati non hanno trovato conferma negli studi randomizzati, lasciando aperti interrogativi importanti, in particolare riguardo ai tumori della tiroide.
L’esempio forse più emblematico è rappresentato dai richiami vaccinali contro la COVID-19. Uno studio costruito mediante emulazione di Target Trial concluse che il booster riduceva la mortalità per qualsiasi causa già nei primissimi giorni successivi alla somministrazione. È difficile immaginare un risultato più incompatibile con la fisiologia del sistema immunitario. Nessun vaccino può realisticamente ridurre, nel giro di quarantotto o settantadue ore, il rischio di morte per tumori, diabete, insufficienza cardiaca o altre patologie croniche, semplicemente perché il tempo necessario allo sviluppo di una risposta immunitaria adattativa è di gran lunga superiore. Quello che appariva come un effetto biologico straordinario era, in realtà, la manifestazione di un classico immortal time bias, un errore metodologico ben noto agli epidemiologi, capace di produrre benefici apparenti laddove nessun meccanismo biologico plausibile potrebbe giustificarli. Eppure quello studio è stato pubblicato, citato e utilizzato per sostenere conclusioni che una semplice verifica di plausibilità biologica avrebbe dovuto rendere immediatamente sospette.
Naturalmente tutto questo non significa che i Target Trial siano inutili o che debbano essere abbandonati. Come ogni strumento metodologico, possiedono punti di forza e limiti ben definiti; possono generare ipotesi estremamente interessanti, possono fornire indicazioni preliminari preziose e possono persino orientare la progettazione di futuri studi randomizzati. Ciò che non dovrebbero fare è sostituirsi a questi ultimi quando si pretende di dimostrare un rapporto causale. Una simulazione resta una simulazione, indipendentemente dalla sofisticazione dell’algoritmo utilizzato.
La loro straordinaria diffusione, del resto, non può essere compresa senza considerare anche il contesto nel quale oggi si sviluppa la ricerca accademica. Organizzare un trial randomizzato richiede anni di lavoro, finanziamenti multimilionari, una rete di centri clinici, procedure regolatorie complesse e un impegno organizzativo enorme. Costruire un Target Trial richiede invece un grande database già disponibile, un gruppo di biostatistici competenti e pochi mesi di elaborazione.
In un sistema universitario che misura il successo professionale soprattutto attraverso il numero delle pubblicazioni, il fattore d’impatto delle riviste e gli indici bibliometrici, è inevitabile che questa strada sia diventata sempre più attraente.
