di Eugenio Serravalle e Alessia Zurlini
Ci hanno chiamati irresponsabili, terrapiattisti, no-vax, complottisti… siamo stati derisi e minacciati e lo hanno fatto forti del consenso popolare perché lo diceva la SCIENZA!
Abbiamo visto su che basi era fondata la loro SCIENZA: gli studi di efficacia e sicurezza dei vaccini contro COVID-19 erano pochi e mal condotti, e ne abbiamo conferma ulteriore dalle analisi sulle possibili fonti di errore (bias) pubblicata pochi giorni fa.
Si definisce “studio controllato con placebo” quello studio in cui viene sperimentato un nuovo farmaco rispetto a un placebo, una sostanza che non dovrebbe provocare alcun effetto. Negli studi controllati con placebo i partecipanti sono assegnati, a loro insaputa (cieco), a un gruppo (braccio di trattamento) che riceve il farmaco o a un gruppo che riceve il placebo. In questo modo si aumentano le probabilità che eventuali benefici manifestati dal gruppo di trattamento che riceve il farmaco siano dovuti al principio attivo presente nel farmaco e non ad altri fattori.
Uno studio clinico randomizzato controllato è uno studio in cui gli individui sono assegnati in modo random (solo casualmente) a ricevere uno dei diversi trattamenti clinici come ad esempio un nuovo farmaco. Uno di tali interventi è il gruppo di controllo, a cui può essere offerto un placebo, nessun trattamento o il miglior trattamento attualmente disponibile. Se né i soggetti che ricevono il farmaco o il placebo, né gli sperimentatori sanno a quale dei due gruppi appartengono, si dice che lo studio è randomizzato in doppio cieco.
Uno studio osservazionale trae conclusioni circa il possibile effetto di un trattamento sui partecipanti, dove l’assegnazione dei partecipanti in un gruppo di trattamento contro un gruppo di controllo è fuori dal controllo dello sperimentatore. Negli studi osservazionali, il team di ricercatori si limita a osservare i fenomeni, senza intervenire in maniera diretta su di essi e non esistono gruppi di controllo e gruppi sperimentali. Sul piano statistico, lo studio osservazionale non permette di effettuare delle deduzioni logiche così mirate come quelle derivate da uno studio sperimentale e il rischio che si generi confondimento nei risultati è dunque più elevato.
I bias sono gli errori sistematici che possono essere presenti nel disegno o nell’esecuzione di uno studio e che causano una stima non corretta dell’associazione fra esposizione e rischio di malattia, ad esempio, o dell’efficacia di un farmaco, un vaccino, un intervento sanitario.
Esistono due categorie maggiori di bias:
- bias di selezione (selection bias)
- bias di informazione (information o observation bias)
I bias di selezione sono causati da un errore nella modalità di selezione dei soggetti da arruolare in uno studio perché: i soggetti selezionati per partecipare a uno studio differiscono in maniera sistematica dai soggetti non selezionati. i soggetti scelti come gruppo di controllo sono selezionati in una maniera che sistematicamente li differenzia dal gruppo dei casi.
I bias di informazione risultano da errori sistematici nella misurazione di un parametro, nel rilevamento di una risposta a una domanda (intervista, questionario, ecc) o nella classificazione di uno stato di malattia o di una esposizione. Le cause possono essere numerose: ci possono essere errori nella stesura dei questionari, errori dell’osservatore, errori di chi risponde, errori degli strumenti.
Come detto ricercatori prestigiosi hanno analizzato i limiti delle metodologie e dei disegni dei primi studi osservazionali su cui si è basata l’autorizzazione dei vaccini mRNA contro COVID-19.
In base ai dati disponibili, si sono interrogati sui motivi per cui, a marzo 2021, i casi nel Regno Unito e negli Stati Uniti fossero diminuiti di circa quattro volte rispetto al picco di gennaio, quando la popolazione “completamente vaccinata” raggiungeva solo il 20% e il 5%, rispettivamente. Mentre nello stesso periodo, in Israele, i casi avessero impiegato più tempo a diminuire nonostante una campagna vaccinale iniziata prima e con una maggiore adesione da parte della popolazione.
Figura 1: Casi giornalieri di COVID-19 e tassi di vaccinazione: Stati Uniti, Regno Unito e Israele, 2021. Israele: al 20% “completamente vaccinati”, il tasso giornaliero di casi è rimasto alto (punto temporale A). Al 50%, il tasso di casi giornalieri è sceso a un minimo stagionale (punto temporale B). Regno Unito e Stati Uniti: i tassi giornalieri di casi sono diminuiti drasticamente con pochi “completamente vaccinati” (timepoint A). Al 20% e al 5% di “completamente vaccinati”, i tassi di casi giornalieri si avvicinavano ai minimi stagionali (punto di tempo B). Fonte dei dati: OurWorldInData.
Per ottenere risultati validi in uno studio non randomizzato è fondamentale valutare i potenziali bias e correggerli preventivamente. I ricercatori si sono concentrati su tre principali fonti di bias per le quali esistono dati sufficienti per verificarne l’esistenza e mostrano come potrebbero influenzare in modo sostanziale le stime di efficacia del vaccino.
Per illustrare le loro tesi, gli Autori prendono a esempio un ipotetico vaccino totalmente inefficace (cioè di efficacia pari a 0%) e mostrano come, in virtù dei bias presenti negli studi che hanno condotto all’approvazione degli attuali vaccini mRNA, esso possa risultare efficace al 50% -70%. L’analisi non vuole sostenere che i vaccini mRNA abbiano efficacia pari a 0, ma è usato come esempio un vaccino ipotetico di zero efficacia proprio per evitare di esprimere giudizi arbitrari su quella dei vaccini in uso.
1 BIAS DELLA FINESTRA DI CONTEGGIO DEI CASI
Gli studi cardine sul vaccino contro COVID-19 hanno utilizzato come punto di osservazione primario la malattia sintomatica confermata in laboratorio ma hanno iniziato a contare i casi dal 14° giorno (7° giorno per Pfizer) dopo il completamento del ciclo vaccinale, un punto temporale che successivamente è stato definito dai funzionari della sanità pubblica come “completamente vaccinato”. La logica di escludere i casi che si verificano prima dell’inizio di questa “finestra di conteggio dei casi” non è stata fornita nei protocolli di studio e la legittimità dell’esclusione degli eventi post-randomizzazione è stata a lungo dibattuta. Un documento di Pfizer afferma che nel primo periodo post-vaccinazione, “il vaccino non ha avuto tempo sufficiente per stimolare il sistema immunitario“.
Negli studi randomizzati, applicare la finestra di conteggio dei casi “completamente vaccinati” sia al braccio vaccinale che a quello placebo è facile. Ma negli studi di coorte, la finestra di conteggio dei casi viene applicata solo al gruppo vaccinato. Dal momento che le persone non vaccinate non assumono vaccini placebo, contare 14 giorni dopo il secondo vaccino è semplicemente non fattibile. Questa asimmetria, in cui la finestra di conteggio dei casi annulla i casi nel gruppo vaccinato, ma non nel gruppo non vaccinato, distorce le stime. Di conseguenza, un vaccino completamente inefficace può apparire sostanzialmente efficace anche al 48%.
2 BIAS DELL’ETÀ
L’età è forse il fattore di rischio più importante in medicina ed influenza quasi tutti i risultati di salute. Per questo motivo è necessario prestare molta attenzione negli studi che confrontano vaccinati e non vaccinati per garantire che i gruppi siano bilanciati nell’età. Nella vita reale, a differenza di ciò che avviene negli studi, lo stato di vaccinazione non è casuale perché i vaccinati sono, in media, più anziani e meno sani dei non vaccinati, dal momento che i vaccini sono stati somministrati in modo prioritario ai soggetti più anziani e nei soggetti fragili. Gli individui si autoselezionano per la vaccinazione indipendentemente dalle scelte politiche: i rischi di infezione, malattia e complicanze da COVID-19 variano anche in base all’età. Questo bias può portare a stimare al 51% l’efficacia del vaccino ipotetico totalmente inefficace.
3 BIAS DEL TASSO DI INFEZIONE NELLA POPOLAZIONE GENERALE
Da dicembre 2020, la rapida diffusione dei vaccini, in particolare nelle nazioni più ricche, ha coinciso con una riduzione marcata dei tassi di infezione. Stimare con precisione il contributo dei vaccini a questa riduzione dei casi è tutt’altro che semplice. In effetti, la notevole variazione nella riduzione dei casi da paese a paese, come il ritardo osservato in Israele – di gran lunga il più veloce a raggiungere il 50% di vaccinati rispetto al Regno Unito e agli Stati Uniti – rende difficile una spiegazione semplice (Figura 1, punto temporale “B”). La marcata riduzione delle infezioni complica la stima dell’efficacia del vaccino partendo dai dati osservazionali in modo simile a ciò che abbiamo visto con il bias dell’età. Il rischio di esposizione al virus era considerevolmente più elevato a gennaio rispetto ad aprile. Pertanto, il tempo di esposizione non è stato bilanciato tra individui non vaccinati e vaccinati. Il tempo di esposizione per il gruppo non vaccinato è stato fortemente influenzato dai primi mesi del 2021, mentre è l’inverso per il gruppo vaccinato. Questo squilibrio è inevitabile nel mondo reale a causa dei tempi di vaccinazioni.
Inoltre, a differenza di ciò che accade negli studi, gli individui nel “mondo reale” non rimangono in un singolo sottogruppo di analisi per tutto il periodo di studio: ogni persona non è vaccinata il primo giorno dello studio fino al giorno della vaccinazione (o alla fine dello studio se la persona rimane non vaccinata.
Per un vaccino ipotetico con efficacia zero, i tassi di casi per vaccinati e non vaccinati dovrebbero essere uguali durante ogni settimana del periodo di studio. Ma la distorsione del tasso di infezione nella popolazione generale può far sì che le stime dell’efficacia del vaccino negli studi del “mondo reale” varino ampiamente, rendendolo apparentemente efficace, pur sapendo che il valore reale è zero.
Anche un altro autorevole recente commento ha discusso i molteplici fattori che possono aver influenzato le stime dell’efficacia del vaccino contro COVD-19, come l’errata classificazione dello stato di vaccinazione, le differenze dei test utilizzati e il rischio di contrarre la malattia. Gli studi pre-marketing hanno lasciato molte domande importanti senza risposta, come la durata della protezione, l’interazione con altre contromisure e l’efficacia nelle sottopopolazioni ad alto rischio o in altre importanti sottopopolazioni. Studi randomizzati pragmatici e controllati con placebo avrebbero potuto rispondere ad alcune di queste limitazioni, ma dopo che i produttori hanno iniziato a rompere il cieco, cioè a vaccinare anche i soggetti del gruppo placebo in seguito all’autorizzazione all’uso di emergenza nel dicembre 2020, tutto ciò che abbiamo oggi sono gli studi osservazionali.
Gli studi del “mondo reale” svoltisi all’inizio del 2021 sopravvalutano l’efficacia del vaccino. Speriamo che d’ora in poi, con una maggiore consapevolezza di questi bias, sia possibile promuovere nuovi studi adeguatamente progettati e che le pubblicazioni degli studi osservazionali siano più puntuali nel riportare tutti i dati utilizzati.
