Si ringrazia il dott. Andrea Agostini per la traduzione dell’articolo di Rebecca E. Chandler apparso sul The British Medical Journal (Modernising vaccine surveillance systems to improve detection of rare or poorly defined adverse events, BMJ 2019;365:I2268 doi: 10.1136/bmj.I2268 Pub: 31 May 2019).

La maggioranza relativa dei cittadini Europei (48%) ritiene che i vaccini possano spesso produrre eventi avversi gravi. In Italia la percentuale è del 46%, in Francia, altro Paese che ha introdotto l’obbligo è del 60% e nel Regno Unito è del 54%. Questa convinzione non deriva da internet, né tanto meno dai social, nonostante le continue accuse ai genitori di informarsi tramite il “dottor Google”, dal momento che in Italia solo l’1% dichiara affidabili i social e il 4% altri siti internet come fonti di informazioni su questi temi, in Europa l’1% e il 2%. In Francia i social hanno affidabilità zero.
Nonostante anni di battage pubblicitario sulla sicurezza assoluta delle vaccinazioni, nonostante un dispiegamento di forze, di energie e di risorse economiche per pubblicizzare tutti i vaccini disponibili sul mercato, la “crisi di fiducia” nelle vaccinazioni non è stata risolta nemmeno dalle norme che hanno introdotto l’obbligo vaccinale e l’esitazione vaccinale è stata definita dall’OMS come una delle prime dieci minacce alla salute globale.
Evidentemente qualcosa non ha funzionato nel tipo di comunicazione adottata. Il messaggio che la Scienza sia infallibile e immutabile, e coloro che pongono dubbi siano eretici da radiare può suscitare entusiasmi su Facebook, ma non trova riscontri nella realtà, dal momento che i dubbi sulla sicurezza dei vaccini sono sempre di più al centro delle preoccupazioni dei genitori e l’inadeguatezza dei programmi di vaccino-sorveglianza appare evidente ed ammesso.

Noi riteniamo che dire semplicemente la verità, ammettere i limiti della sorveglianza passiva nel rilevare il numero reale degli eventi avversi, riconoscere che i vaccini sono farmaci e come tali possono provocare reazioni indesiderate da frequenti a rare, da lievi a gravi, ridurrebbe i dubbi e i timori dei genitori.

L’efficacia di un vaccino deve essere dimostrata in studi clinici che, generalmente, non sono progettati per valutarne la sicurezza. Anche i trials di fase 3 raccolgono solamente dati limitati sulla sicurezza, principalmente sugli effetti indesiderati comuni che si manifestano a breve distanza dalla vaccinazione come ad es. reazioni locali o sistemiche correlate all’immunogenicità del vaccino. Il risultato è che quando un nuovo vaccino esce sul mercato c’è sempre una certa incertezza riguardo il suo profilo di sicurezza, specialmente riguardo a eventi avversi più rari o che si manifestano a distanza dalla vaccinazione. Tali effetti non possono essere rilevati fino a quando il vaccino non viene somministrato a popolazioni più numerose. Questo è il compito della vaccino-vigilanza, che si occupa delle attività di raccolta, valutazione, analisi e comunicazione degli eventi avversi che seguono l’immunizzazione, monitorando la sicurezza dei vaccini dopo la loro approvazione e immissione in commercio.

E’ attraverso la vaccino-vigilanza che si è determinato il rapporto tra invaginazione intestinale e vaccino anti-rotavirus RotaShield o tra la narcolessia e il vaccino per l’influenza pandemica H1N1 del 2009 Pandemrix. In entrambi i casi, furono raccolte le segnalazioni degli eventi avversi e successivamente valutati in studi epidemiologici che mostrarono un rischio aumentato di tali eventi tra la popolazione vaccinata, suggerendo che i vaccini abbiano causato tali eventi. Ma non è ancora sufficiente.
La sorveglianza passiva post-marketing è basata sulla raccolta delle segnalazioni spontanee di sospette reazioni avverse al farmaco, è un sistema a basso costo che richiede limitate risorse organizzative e la cui efficacia dipende dalla segnalazione delle sospette reazioni avverse. La sotto-segnalazione o “under-reporting” è il fenomeno più comune di tutti i sistemi di segnalazione spontanea, noto da tempo e ancora molto diffuso: è stato stimato che solo il 6% di tutte le ADR vengano segnalate. Le segnalazioni di sospetta reazione avversa (ADR) contenute nel Rapporto AIFA Vaccini sono state 6.696, i tassi di segnalazione del Nord sono superiori a quelli del Centro e del Sud Italia. Al Nord i tassi di segnalazione più elevati si osservano in Friuli Venezia Giulia (54,5 per 100.000) e nella P.A. di Bolzano (41,2 per 100.000). Il Veneto è la Regione con il maggior numero assoluto di segnalazioni (1952, tasso di segnalazione 39,8 per 100.000). Al Sud si registra un tasso di segnalazione al di sotto della media nazionale (27 per 100.000), all’ultimo posto si colloca la Calabria con un tasso di 2 per 100.000. Le differenze del tasso regionale di segnalazione confermano l’ampiezza del fenomeno dell’under-reporting.
Proiettando su scala nazionale il tasso della regione più virtuosa (54,5 del Friuli Venezia Giulia) si avrebbero 32.963 segnalazioni di ADR, quasi 5 volte in più di quelli registrati. Il Bollettino dell’Osservatorio Epidemiologico della Regione Puglia, nel riportare gli effetti avversi vaccinali gravi correlabili alla vaccinazione MPRV raccolti con sorveglianza attiva ha indicati la loro frequenza nel 3% dei bambini vaccinati, quasi 1000 volte più di quelli gravi registrati nella stessa Puglia con sorveglianza passiva. E’ l’ennesima dimostrazione della necessità di affiancare al sistema delle segnalazioni spontanee un sistema di ricerca degli eventi avversi su campioni rappresentativi di popolazione.
C’è poi un altro problema che riguarda i sistemi di vaccino-vigilanza: la necessità di migliorare la rilevazione degli eventi avversi rari o poco definiti. Ne parla, in un articolo apparso su The British Medical Journal, 2019; 365:l2268 doi: 10.1136/bmj.l2268 (published 31 May 2019), Rebecca E. Chandler, medico ricercatore dell’Uppsala Monitoring Centre svedese, affermando che “abbiamo bisogno di rendere più moderni i metodi di farmacovigilanza vaccinale per restaurare la fiducia pubblica”.
Sceglie come esempio la sindrome da tachicardia ortostatica posturale (POTS), un disturbo complesso del sistema nervoso autonomo, con un tempo medio per la diagnosi di 5 anni e 11 mesi… Pazienti con POTS presentano molteplici sintomi in differenti distretti organici: emicrania, vertigini, spossatezza, dolore addominale. Circa il 25% dei pazienti con POTS si ritrovano in condizioni di disabilità tali da non poter frequentare la scuola o il lavoro. Sta crescendo l’evidenza che la POTS sia una malattia autoimmune – sono stati identificati autoanticorpi verso numerosi recettori nel sistema nervoso autonomo, sebbene sia ancora da accertare il loro ruolo causale. Le prime segnalazioni risalgono al 2014 in Giappone, Danimarca e Olanda, e ancora non si è arrivati a definire con esattezza il rapporto tra questa malattia e la vaccinazione anti HPV per una serie di motivi che sono illustrati nell’articolo.

Nel 2015, l’Agenzia Europea del Farmaco intraprese una revisione dei problemi di sicurezza dei vaccini anti-HPV in relazione a POTS e CRPS. Nel suo report finale, l’EMA riconosceva la difficoltà della revisione di queste segnalazioni, ma concludeva che l’evidenza disponibile non supporta un’associazione causale tra i vaccini HPV e POTS oppure CRPS. Non furono ritenute necessarie altre azioni di controllo… (ne abbiamo parlato qui) Agli inizi del 2019, nessuno studio epidemiologico ha ancora investigato l’ipotesi di causalità generata dalle centinaia di report di POTS che continuano ad arrivare a VigiBase, il database globale delle sospette reazioni avverse ai farmaci, provenienti da medici e da pazienti di tutto il mondo.

I disturbi difficili da diagnosticare sono invisibili

Le segnalazioni riguardanti i vaccini in commercio è affidata a grandi database che raccolgono le registrazioni spontanee, come il VAERS (Vaccine Adverse Events Reporting System) negli USA e come Eudra Vigilance in UE. La sorveglianza statistica di routine è in grado di rivelare una disproporzionalità tra numero di report osservati contro quelli attesi per un singolo vaccino ed un singolo evento avverso (es vaccino antipneumococco e convulsioni febbrili). I numeri delle segnalazioni attese usati in queste analisi sono predizioni statistiche che utilizzano le segnalazioni per tutti i vaccini ed eventi avversi all’interno del database, assumendo che non ci sia associazione tra qualunque vaccino singolo ed evento avverso. I sintomi non specifici della POTS ne hanno reso ardua l’identificazione da parte del sistema di valutazione perché le segnalazioni spontanee di sospetto danno dopo vaccinazione HPV includevano eventi multipli e descrivevano segni e sintomi non specifici quali emicrania, vertigini e tachicardia. Inoltre, sebbene i casi clinici sovente riportino numerose visite mediche successive alla vaccinazione e sintomi debilitanti, molti non soddisfano i criteri ufficiali per gli eventi avversi “gravi” – una categoria specifica intesa per evidenziare potenziali danni che necessitano di ulteriori investigazioni. E neppure la maggior parte delle segnalazioni includono una diagnosi di “eventi avversi di interesse speciale”, che potrebbero anch’essi far scattare ulteriori valutazioni. Dal momento che il sistema analizza singoli eventi avversi, non sarebbe in grado di differenziare segnalazioni potenzialmente indicanti POTS da quelle che descrivono effetti sistemici generici attesi dopo la vaccinazione. Il risultato di questo tipo di organizzazione è che non è stata ritenuta necessaria alcuna ulteriore revisione clinica di questi casi. Solo dopo che alcuni medici hanno diagnosticato questi casi come POTS, e hanno incluso questo termine nei moduli di segnalazione per eventi avversi, il problema risultò evidente nel 2013. Ma anche questo non è stato sufficiente: per validare e accertare un problema rilevato, viene eseguita un altro tipo di analisi comparando il numero di eventi avversi registrati con il numero di casi dell’evento “naturalmente” attesi per quella popolazione (utilizzando stime di incidenza della patologia). La fisiopatologia della POTS, come spiegato, non è stata ancora completamente definita e i suoi sintomi si sovrappongono a quelli di numerose altre condizioni cliniche, con l’uso di termini differenti: POTS in Danimarca, o CRPS in Giappone, o sindrome da fatica cronica o fibromialgia, o neuropatia a fibre sottili. La definizione differente di questa sindrome, la genericità dei sintomi hanno dunque impedito una corretta definizione standardizzata del caso e una univoca collocazione nelle segnalazioni di reazione avversa.

Gli eventi rari sono importanti per l’individuo

Occorre indagare sulle ipotesi di causalità attraverso studi epidemiologici adeguati. Anche gli eventi rari, nell’ordine di 1:10.000 – 1:100.000 vaccinati, diventano significativi nel numero complessivo della popolazione. Nonostante siano stati creati vasti database interconnessi negli USA (VSD: Vaccine Safety Datalink) e in UE (ADVANCE: Accelerated Development of Vaccine Benefit-Risk Collaboration Europe) per facilitare studi di potenza sufficiente a rilevare piccoli rischi, i problemi di sicurezza in sottopopolazioni a rischio possono sfuggire alle attuali rilevazioni statistiche. Un esempio classico è la sindrome di Guillain-Barré e vaccino antitetanico: malgrado molteplici studi osservazionali non abbiano mostrato alcun rischio incrementato per la sindrome con vaccini contenenti il tossoide tetanico a livello della popolazione generale, c’è un famoso caso clinico di un uomo di 42 anni che ha ricevuto il tossoide tetanico in tre occasioni nell’arco di 13 anni ed ha sviluppato un episodio auto-limitante di Guillain-Barré dopo ciascuna somministrazione, spiegato come “insolita suscettibilità alla sindrome di Guillain-Barré”.

Una revisione di letteratura dei casi clinici di POTS successivi a vaccinazione HPV affermava: “se la POTS si sviluppa dopo aver ricevuto il vaccino HPV, sembra farlo in un ristretto sottoinsieme di individui”. Schofield ed Hendrickson hanno proposto l’esistenza di un sottogruppo di popolazione vulnerabile alla vaccinazione HPV e hanno fatto appello alla ricerca affinché definisse il genotipo o fenotipo dei soggetti a rischio.

La barriera delle registrazioni parziali

Le revisioni sistematiche degli studi randomizzati possono essere usate per investigare danni rari registrati dopo che il vaccino è entrato in commercio, ammesso che gli studi comprendano un numero ampio di individui e che abbiano adeguati tempi di follow-up. E’ stato visto che gli eventi avversi risultano sotto-riportati nelle pubblicazioni scientifiche, che sono la fonte principale della maggior parte delle revisioni sistematiche. Jørgensen e colleghi hanno provato a condurre una revisione sistematica delle associazioni tra vaccini HPV e POTS utilizzando le registrazioni di studi clinici anziché le pubblicazioni scientifiche; iniziarono con il creare un indice degli studi clinici sulla vaccinazione HPV, da cui trovarono che solo la metà (38 su 79, il 48%) degli studi clinici randomizzati e dei follow-up dei produttori del Cervarix e del Gardasil erano compresi nelle review dell’EMA su POTS e CRPS. Tre anni dopo le richieste agli organismi regolatori e ai produttori, i ricercatori indipendenti hanno ottenuto solo metà delle registrazioni potenzialmente idonee per la loro revisione sistematica, peraltro incomplete e inesatte.

Rispondere alle sfide in vaccino-vigilanza

Nuove sfide sono all’orizzonte nella vaccino-vigilanza, e devono essere approcciate con innovazioni metodologiche. Vaccini con nuovi adiuvanti possono portare a tipologie più complesse di eventi avversi difficili da rilevare. L’introduzione di nuovi vaccini in Paesi dalle risorse limitate è un’altra sfida dato che a tali paesi mancano le capacità diagnostiche, i sistemi di rilevamento e adeguati dati epidemiologici locali, ciò rende ardua l’applicazione della vaccinovigilanza. In più, diverse problematiche recenti riguardanti la sicurezza vaccinale (Pandemrix e narcolessia, Dengvaxia e dengue grave, Stamaril e malattia viscerotropica associata a vaccini per la febbre gialla) hanno suggerito che esistano fattori di rischio individuali per l’insorgenza di eventi avversi, e che è nostro dovere riconoscere e ammettere tali reazioni sfavorevoli e impegnarci nella comprensione di cosa succede in questi casi se vogliamo assicurarci la fiducia pubblica.
Solo approcci diversi nell’analisi dei dati e nelle applicazioni di acquisizione automatica delle segnalazioni, come quello riguardante la POTS del gruppo dell’Uppsala Monitoring Centre, possono permettere di identificare più prontamente sindromi cliniche più complesse ed inattese.
Oggi si tende a descrivere la complessità del sistema immunitario misurando le sue molteplici componenti individuali e predicendo le loro interazioni utilizzando metodi matematici computazionali. Tale conoscenza può farci approfondire le conoscenze sull’azione dei vaccini e migliorare gli strumenti per esplorare i bio-marcatori di sicurezza vaccinale. Sono in corso iniziative (come BIOVACSAFE ) per identificare bio-marcatori di eventi infiammatori relativamente comuni indotti dai vaccini adiuvati in commercio; l’applicazione di tali tecnologie ha mostrato variazioni tra coloro che hanno o che non hanno sperimentato eventi avversi dopo vaccinazione con il vaccino adiuvato anti-H1N1. L’indagine in tal senso può permetterci di identificare le persone a rischio di eventi avversi rari quali atopia o autoimmunità.
Il sistema attuale di farmacovigilanza vaccinale è progettato per rilevare danni comuni e ben caratterizzati, e per stimare il rischio a livello di popolazione generale. Inoltre, è progettato per i soggetti regolatori e i decisori politici piuttosto che per coloro che cercano di far progredire la conoscenza scientifica su come i vaccini possano causare reazioni avverse. Gli avanzamenti nella conoscenza dell’immunologia ci permetteranno di capire l’eterogeneità delle risposte e di ottimizzare i vaccini ed il loro uso nei programmi di sanità pubblica.
Abbandonare la logica dei programmi vaccinali identici per tutti gli individui e sviluppare programmi che tengano conto delle variazioni individuali nella risposta immunitaria alle vaccinazioni e comunicare i progressi scientifici al pubblico permetteranno un approccio migliore alle vaccinazioni.

BIBLIOGRAFIA

  • Rapporto AIFA Vaccini 2017: http://www.aifa.gov.it/content/rapporto-vaccini-2017-sorveglianza-postmarketing-italia
  • Bollettino dell’Osservatorio Epidemiologico della Regione Puglia: https://www.sanita.puglia.it/web/oer/archivio-news_det/-/journal_content/56/36126/pubblicato-il-primo-report-sulla-sorveglianza-degli-eventi-avversi-a-vaccino-in-puglia
  • Chandler R. E. Modernising vaccine surveillance systems to improve detection of rare or poorly defined adverse events, BMJ 2019;365:I2268 doi: 10.1136/bmj.I2268 Pub: 31 May 2019
  • Schofield J.R, Hendrickson, J.E Autoimmunity, Autonomic Neuropathy, and the HPV Vaccination: A Vulnerable Subpopulation – Clinical Pediatrics, 2018, Vol 57 issue:5, page(s):603-606 https://doi.org/10.1177/0009922817728701
  • Jørgensen L, Gøtzsche PC, Jefferson T. Index of the human papillomavirus (HPV) vaccine industry clinical study programmes and non-industry funded studies: a necessary basis to address reporting bias in a systematic review. Syst Rev. 2018;7(1):8. Published 2018 Jan 18. doi:10.1186/s13643-018-0675-z