La febbre non è una malattia, ma uno dei più efficaci meccanismi di difesa per combattere le infezioni. 

L’aumento da 1 a 4 gradi Celsius della temperatura corporea interna permette di inattivare virus e batteri e fa lavorare al meglio tutte le nostre difese naturali. La febbre è associata a una migliore sopravvivenza e risoluzione di molte infezioni, indispensabile in caso di forme virali, contro i quali gli antibiotici non hanno alcuna utilità.

La febbre è di particolare efficacia nelle fasi iniziali e nelle infezioni lievi e moderate, benché in certe condizioni (es. pazienti pluripatologici/già compromessi, infiammazioni molto gravi…) un eccesso di temperatura e soprattutto di infiammazione vadano tenuti sotto controllo. Non è necessario abbassare la febbre per aiutare la guarigione da una malattia infettiva. I medicinali antifebbrili non avvantaggiano le difese dell’organismo e non favoriscono la guarigione. L’uso di farmaci antipiretici è correlato a un aumento del 5% della mortalità nella popolazione infettata dal virus dell’influenza e influisce negativamente sulla prognosi dei pazienti ricoverati in terapia intensiva. (1-4).

L’uso di paracetamolo o di ibuprofene (i soli farmaci antipiretici raccomandati in età pediatrica) va limitato. Se un bambino ha la febbre a 39 °C e non accusa un particolare malessere non c’è necessità di somministrare alcun farmaco. Se la temperatura è di 37,5 o 38 °C ma accompagnata da mal di testa o mal d’orecchio, oppure non riesce a deglutire a causa del mal di gola, allora lo aiuteremo ad alleviare questi fastidiosi sintomi con il farmaco. L’obiettivo primario del trattamento del bambino febbrile dovrebbe essere quello di migliorare il suo stato di salute generale, piuttosto che concentrarsi sulla normalizzazione della temperatura corporea.

Il paracetamolo è un potente ossidante che inibisce (5) l’attività del glutatione.

Il glutatione (GSH) è la sostanza endogena epatoprotettiva per eccellenza ed è considerato l’antiossidante più importante a livello cellulare per eliminare molecole ossidanti e tossiche, farmaci e perossidi degli acidi grassi, che si formano nel corso delle malattie infettive e per il metabolismo dell’ossigeno nei mitocondri.

Un eccesso di paracetamolo può consumare il glutatione e svuotare le difese antiossidanti delle cellule. L’uso di questo farmaco nella COVID-19 è controverso. La stessa AIFA ammette che nella prima fase della malattia, l’obiettivo è contenere la crescita virale, e febbre e infiammazione sono le difese evolutive più efficaci disponibili, ma le Linee Guida ministeriali ne consigliano l’impiego in prima battuta.

Possibili risvolti negativi legati all’uso del paracetamolo:

  1. riduce i livelli di GSH, anche a dosi basse
  2. riduce la capacità antiossidante
  3. riduce gli amminoacidi solforati
  4. inibisce la glutatione reduttasi (GR)
  5. riduce l’effetto positivo della febbre e può mascherare i sintomi
  6. Inibisce la sintesi della prostaglandina nell’ipotalamo alterando la naturale risposta immunitaria

Una recente pubblicazione identifica nell’esaurimento del glutatione “il cavallo di Troia” responsabile della mortalità da COVID-19. La revisione aveva l’obiettivo di individuare i fattori di rischio che determinano un aumento della mortalità nel corso dell’infezione ed ha individuato come l’esaurimento del glutatione (GSH) possa avere un ruolo centrale nella fisiopatologia da COVID-19 mentre l’aumento del livello di GSH nei tessuti possa ridurre la gravità e i tassi di mortalità di COVID-19.

Funzioni Glutatione:

  1. Neutralizzazione chimica diretta di radicali liberi (idrossilici e superossido)
  2. Cofattore per diversi enzimi antiossidanti
  3. Rigenerazione delle vitamine C ed E
  4. Neutralizzazione dei prodotti epatici tossici in seguito ad esposizione a diverse sostanze chimiche
  5. Eliminazione diretta del mercurio dalle cellule e dal cervello
  6. disintossicazione di composti sia xenobiotici che endogeni.
  7. Regolazione della proliferazione cellulare e dell’apoptosi 8. Vitale per la funzione mitocondriale e il mantenimento del DNA mitocondriale (mtDNA)

Il GSH è essenziale per il corretto funzionamento del sistema immunitario, specialmente dei linfociti T e dei macrofagi, per la proliferazione e la prevenzione dell’apoptosi. Bassi valori di GSH inibiscono la produzione di interleuchina-2, che induce la proliferazione dei linfociti. L’integrazione di GSH ha aumentato la citotossicità delle cellule natural killer e la proliferazione dei linfociti. Il GSH è essenziale per l’efficienza della fagocitosi nei neutrofili. Livelli adeguati di GSH dovrebbero essere mantenuti nei pazienti con sindrome da risposta infiammatoria grave per contrastare lo stress ossidativo e i danni agli organi colpiti. Il danno al funzionamento del sistema immunitario combinato con la perdita dell’effetto protettivo antiossidante potrebbe spiegare la progressione della malattia in una sindrome da distress respiratorio acuto/lesione polmonare acuta. Infine, il GSH ha un effetto inibitorio su molti ceppi virali.  Questi meccanismi possono spiegare l’aumento di mortalità nei pazienti con bassi livelli di GSH, soprattutto nei soggetti a rischio.

Il GSH può essere al centro della fisiopatologia della COVID-19. Bisogna innanzitutto evitare i farmaci che riducano la disponibilità del glutatione, e tra questi, il paracetamolo.

 

  1. Evans, S., Repasky, E. & Fisher, D. Fever and the thermal regulation of immunity: the immune system feels the heat. Nat Rev Immunol 15, 335–349 (2015). https://doi.org/10.1038/nri3843
  2. Earn DJ, Andrews PW, Bolker BM. Population-level effects of suppressing fever. Proc Biol Sci. 2014; 281:20132570. [PubMed: 24452021]
  3. Schulman CI, et al. The effect of antipyretic therapy upon outcomes in critically ill patients: a randomized, prospective study. Surg Infect (Larchmt). 2005; 6:369–375. [PubMed: 16433601]
  4. Ryan M, Levy MM. Clinical review: fever in intensive care unit patients. Crit Care. 2003; 7:221–225. [PubMed: 12793871]
  5. Rousar T, Pařík P, Kucera O, Bartos M, Červinková Z. Glutathione reductase is inhibited by acetaminophen-glutathione conjugate in vitro. Physiol Res. 2010;59(2):225-232. doi: 10.33549/physiolres.931744. Epub 2009 Jun 19. PMID: 19537930.
  6. Sestili P. et al. Paracetamol-Induced Glutathione Consumption: Is There a Link With Severe COVID-19 Illness? Front. Pharmacol., 07 October 2020 | https://doi.org/10.3389/fphar.2020.579944
  7. Polonikov, A. (2020). Carenza endogena di glutatione come causa più probabile di manifestazioni gravi e morte nei pazienti COVID-19. ACS Infect. Dis . 6, 1558–1562 doi: 10.1021 / acsinfecdis.0c00288
  8. De Flora, S., Balansky, R., La Maestra, S. (2020). Rationale for the use of N-acetylcysteine in both prevention and adjuvant therapy of COVID-19. FASEB J. 34, 13185–13193. doi: 10.1096/fj.202001807