La bronchiolite da VRS è una conseguenza rara di un’infezione comune.     

Il nirsevimab è poco efficace nel ridurre i ricoveri nei lattanti sani nati a termine e presenta rischi importanti per la vita dei bambini.

Cosa è la BRONCHIOLITE?

E’ un’infezione virale acuta che colpisce il sistema respiratorio dei bambini soprattutto nei primi 6 mesi di vita.

Da cosa è provocata?

Nel 75% circa dei casi, il responsabile è virus respiratorio sinciziale (VRS), altri virus che possono esserne la causa sono metapneumovirus, coronavirus, rinovirus, adenovirus, virus influenzali e parainfluenzali.

Cosa è il virus respiratorio sinciziale (VRS)?

E’ un virus molto diffuso e contagioso: si stima che ogni bambino entro 2 anni dalla nascita contragga almeno una volta un’infezione da VRS, che si trasmette per via aerea – attraverso l’inalazione di goccioline generate da uno starnuto o dalla tosse – o per contatto diretto delle secrezioni nasali infette con le membrane mucose degli occhi, della bocca o del naso. E’ il maggior responsabile di infezioni del tratto respiratorio inferiore (ITRI) nei lattanti e nei bambini nei primi 2 anni di vita.

La bronchiolite da VRS è una conseguenza rara di un’infezione comune.

Chi rischia di più una forma grave di malattia?

I bambini nati prematuri o affetti da cardiopatie congenite, displasia broncopolmonare, fibrosi cistica, anomalie congenite delle vie aeree o con immunodeficienze.

Qual è il periodo più a rischio?

Come per tutte le infezioni delle vie aeree, il periodo di maggiore contagiosità è compreso tra novembre e aprile, con un picco nei mesi di gennaio, febbraio e marzo. Si è verificato un cambiamento della stagionalità del VRS durante e dopo la pandemia Covid-19. Si è infatti registrata in molti paesi una riduzione anomala delle infezioni nell’autunno-inverno 2020-2021 e un aumento successivo inaspettato a partire dalla tarda primavera 2021 con dei picchi fra i mesi estivi e quelli autunnali, in alcuni casi più alti rispetto ai picchi registrati negli anni precedenti. Questo cambiamento viene attribuito alle restrizioni imposte durante la pandemia, che hanno inizialmente ridotto la diffusione del virus, ma successivamente hanno portato a una sua improvvisa propagazione in corrispondenza del loro allentamento. Non disponiamo di dati certi sull’incidenza del VRS tra le sindromi influenzali: è solo dal 2023 che questo virus viene monitorato all’interno della sorveglianza RespiVirNet-Vir: il Sistema di Sorveglianza dei virus respiratori. Non è prevedibile l’andamento della diffusione del virus e l’andamento della sua aggressività.

Come si previene?

Norme di comportamento utili nella prevenzione di tutte le infezioni respiratori:

• evitare il contatto con altri bambini o adulti affetti da infezioni delle vie aeree;
• lavarsi sempre le mani prima e dopo aver accudito il bambino;
• allattare al seno e fornire al bambino una quantità adeguata di liquidi;
• fare frequenti lavaggi nasali con soluzione fisiologica o ipertonica;
• non fumare mai in casa, anche in ambienti diversi da quelli dove si trova il bambino.

Oggi è disponibile l’anticorpo monoclonale Nirsevimab, che viene somministrato una sola volta all’inizio della “stagione” del Virus Respiratorio Sinciziale, dal tardo autunno alla primavera, per iniezione intramuscolare. Non è un vaccino e non previene l’infezione ma dovrebbe ridurre la gravità della eventuale malattia e abbreviare l’eventuale ricovero in ospedale.

Qual è l’efficacia del Nirsevimab (Beyfortus)?

La bronchiolite colpisce principalmente lattanti nei primi mesi di vita, che spesso sono ricoverati in ospedale più in via precauzionale che per una reale condizione critica. Prenderemo in considerazione lo studio MELODY perché è l’unico effettuato su 994 (Coorte Nirsevimab) 496 (Coorte Placebo) bambini di età inferiori a 12 mesi sani e nati a termine (≥35 Età gestazionale) all’inizio della loro prima stagione di VRS.

Questi i risultati:

Infezioni del tratto respiratorio inferiore associati al virus respiratorio sinciziale (RSV) fino a 150 giorni dopo l’iniezione nei nati a termine e pretermine tardivo EG ≥35 settimane (MELODY Coorte primaria)

Gruppo	Trattamento	N	Incidenza % (n)	Efficacia (IC al 95%)
Nati a termine e pretermine tardivo EG ≥35 settimane	Nirsevimab	994	1,2 (12)	74,5% (49,6 87,1)
	Placebo	496	5,0 (25)

Tra i 994 bambini che hanno assunto Nirsevimab hanno sviluppato una infezione da RSV 12 (1,2%), tra i 496 che hanno assunto il placebo hanno sviluppato infezione 25 (5,0%).

 Ricovero in ospedale per infezioni del tratto respiratorio inferiore associate al virus respiratorio sinciziale (RSV) fino a 150 giorni dopo l’iniezione nei nati a termine e pretermine tardivo EG ≥35 settimane (MELODY Coorte primaria)

Gruppo	Trattamento	N	Incidenza % (n)	Efficacia (IC al 95%)
Nati a termine e pretermine tardivo EG ≥35 settimane	Nirsevimab	994	0,6 (6)	62,1% (-8,6 86,8)
	Placebo	496	1,6 (8)

Se consideriamo il dato del ricovero per infezione respiratoria da RSV, avremo che tra i 994 bambini che hanno assunto Nirsevimab ne sono stati ricoverati 6 (0,6%), tra i 496 che hanno assunto il placebo ne sono stati ricoverati 8 (1,6%).

Nel materiale supplementare dell’articolo è riportata la tabella che descrive l’assistenza sanitaria di cui hanno avuto bisogno i partecipanti allo studio fino a 150 giorni dopo la somministrazione. La durata media dei ricoveri è maggiore tra quanti hanno contratto un’infezione da VRS dopo aver assunto nirsevimab rispetto a quanti avevano assunto placebo; le altre differenze non sono significative.

 

	Ricovero per LRTI da VRS		Ricovero per qualsiasi malattia respiratoria dovuta a RSV
	Nirsevimab (N = 6)	Placebo (N = 8)	Nirsevimab (N = 9)	Placebo (N = 11)
Media giorni ricovero	7.2 (4.6)	4 (2.2)	6.6 (4.1)	4.4 (2.0)
Necessità di Ossigeno	4	6	6	8
Necessità di CPAP o HFNC	1	1	2	1
Terapia endovenosa	1	1	2	1
Ricovero in Terapia Intensiva	0	1	1	1

I risultati dello studio hanno individuato una differenza statisticamente significativa fra le due coorti per quanto riguarda le infezioni del tratto respiratorio inferiore (ITRI) causate da VRS e richiedenti l’assistenza medica, ma per quanto riguarda i ricoveri in ospedale, la differenza fra le incidenze percentuali non ha raggiunto la significatività statistica.

In sintesi, il nirsevimab si è dimostrato più efficace del placebo nel ridurre l’incidenza delle ITRI causate dal VRS e richiedenti cure mediche, mentre il farmaco non sembra essere più efficace del placebo nel ridurre il ricovero in ospedale quando impiegato nei bambini nati a termine.

Ci sono limitazioni in questo studio?

L’infezione da VRS presenta importanti differenze in termini di incidenza di infezioni, di ospedalizzazioni e di mortalità in base a fattori socioeconomici. Nel 2019 a livello globale, più del 95% delle ITRI causate da VRS e più del 97% delle morti attribuibili al VRS, indipendentemente dall’età del bambino, si sono osservate nei paesi a basso e medio reddito.  Lo studio che stiamo esaminando ha coinvolto proporzionalmente pazienti provenienti dai due emisferi, ma il contributo all’emisfero meridionale è dato solo dai centri del Sud Africa e la misurazione degli eventi ITRI causati da VRS deriva solo dai paesi dell’emisfero settentrionale, non essendo stati raccolti dati sull’efficacia del nirsevimab dai partecipanti provenienti dal Sudafrica a causa della bassa incidenza di RSV durante la pandemia di Covid-19.

Qualsiasi bambino che riceverà il Nirsevimab non si ammalerà a causa del VRS?

Non è così: è stato calcolato il numero necessario di pazienti da trattare (number needed to treat, NNT) con Nirsevimab in una tipica stagione autunno-invernale in un del Paese dell’emisfero settentrionale prima che si diffondesse la pandemia di Covid-19. Questo numero stima quanti pazienti trattare perché uno di essi ne tragga beneficio. In questo caso il nirsevimab è stato confrontato con il placebo. Un trattamento è tanto più efficace quanto più basso è NNT: un trattamento con il quale si risparmia un decesso ogni 10 pazienti è ovviamente migliore di uno che ottiene lo stesso risultato ogni 50 pazienti trattati.

Risultato	Numero necessario da trattare (95%)
Infezione del tratto respiratorio inferiore, di qualsiasi causa, che ha necessitato di intervento medico	11 (da 9 a 16)
Ricovero in ospedale per malattia respiratoria da RSV in base ai risultati di test effettuato in un qualsiasi laboratorio	53 (da 32 a 182)
Ricovero in ospedale per malattia respiratoria da RSV in base ai risultati di test effettuato nel laboratorio centrale di riferimento	62 (da 36 a 223)
Ricovero in ospedale per malattia respiratoria di qualsiasi causa	57 (da 31 a 500)

Bisogna quindi somministrare nirsemivab a 62 bambini per evitare 1 ricovero per infezione delle basse vie respiratorie confermata da VRS.

Sono stati segnalati eventi avversi?

I partecipanti allo studio MELODY sono stati seguiti per 511 giorni dopo l’iniezione. Non si sono verificati decessi nel gruppo placebo, mentre sono stati segnalati 5 decessi (0,25%) nel gruppo Nirsevimab. Dividendo il periodo di studio di 511 giorni in tre periodi (da 0 a 151 giorni, da 151 a 361 giorni e da 361 a 511 giorni), è stata calcolata la differenza del tasso di mortalità nei tre periodi. Il Nirsevimab ha aumentato il tasso di mortalità, con 249 decessi per 100.000 anni-persona (intervallo di confidenza al 95%: 30,7-467), dato statisticamente significativo (p = 0, 0254).

Il tasso di mortalità cumulativo nel gruppo nirsevimab nei tre periodi è stimato in 751 decessi (95% CI: 53,14, 1448,2) per 100.000 anni-persona.

In Giappone, il tasso di mortalità per i neonati della stessa età dei soggetti dello studio è di circa 78,2 decessi per 100.000 anni-persona.

Nel protocollo dello studio MELODY sono stati inclusi solo i neonati sani, escludendo quelli con febbre o in trattamento per qualsiasi patologia e pertanto, il tasso di mortalità dovrebbe essere inferiore a quello delle indagini di statistica vitale che includono i bambini malati. In conclusione, nirsevimab presenta un rischio maggiore di indurre la morte, in particolare per cause non correlate all’RSV, come la trombosi.

Perché altri studi riportano efficacia maggiore e non segnalano decessi tra quanti hanno assunto nirsevimab?

Si tratta di studi osservazionali che non prevedono la distribuzione casuale in due gruppi (chi riceve il farmaco confrontato con chi riceve il placebo) ma raccolgono gli effetti del trattamento proposto, sovrastimandone l’efficacia per la presenza di bias, ovvero di fattori confondenti lo studio statistico che possono portare a conclusioni sistematicamente diverse dalla “verità”.

Gli studi clinici controllati randomizzati (randomized controlled trial, RCT) sono studi sperimentali che permettono di valutare l’efficacia di uno specifico trattamento in una determinata popolazione. Sono considerati i più attendibili e affidabili per una sperimentazione clinica perché

• permettono una valutazione rigorosa (confronto del trattamento farmacologico rispetto al placebo, per esempio)
• in un gruppo di pazienti definito con precisione
• utilizzano design prospettici (i dati sono raccolti su eventi che accadono dopo che si decide di iniziare lo studio)
• riducono i bias confrontando due gruppi altrimenti identici.

Per questo motivo abbiamo analizzato nel dettaglio l’unico RCT esistente, che peraltro è stato finanziato da MedImmune/AstraZeneca e Sanofi.

I soggetti dello studio MELODY al momento dello studio erano sani, senza febbre e malattie croniche, e sono stati assegnati in modo casuale ai due gruppi di ricerca, garantendo che le condizioni di salute dei neonati nel gruppo nirsevimab e nel gruppo di controllo con placebo fossero essenzialmente le stesse. Inoltre, il personale sanitario non sapeva se somministrasse il farmaco o il placebo, né le famiglie dei bambini dello studio sapevano se ai figli veniva somministrato il farmaco o il placebo (doppio cieco).

Al contrario, nella pratica clinica reale, oggetto degli studi osservazionali, si fa una prima selezione; il farmaco non si somministra ai bambini con infezioni o malattie febbrili da moderate a gravi (è controindicato nella scheda tecnica). Ciò induce al primo fattore di confondimento, detto ” bias dell’utente sano, tipico errore di selezione”. Inoltre, i medici che visitano i neonati sanno se il bambino ha ricevuto o meno nirsevimab. Ciò può influenzare la loro decisione se “sottoporre o meno il bambino al test per individuare l’RSV” e di “ricoverare o meno il bambino” (bias di conferma, tipico errore cognitivo per cui si dà attenzione solo ad argomenti allineati alle proprie idee). Inoltre, se si utilizzasse un semplice test basato sulla rilevazione dell’antigene (come è ancora comune nella pratica reale) invece del metodo RT-PCR, una percentuale sostanziale di neonati infetti da RSV potrebbe non essere diagnosticata come infezione da RSV a causa della presenza di nirsevimab nel plasma del neonato (misclassificazione, errore diagnostico nella definizione dei casi).

Pertanto, i risultati degli RCT, che si basano sull’ assegnazione casuale, in genere dovrebbero fornire i risultati più attendibili, mentre quelli degli studi osservazionali dovrebbero essere ignorati o utilizzati solo come indicatore dell’entità del “bias complessivo sconosciuto”, comprendendo il “bias dell’utente sano”, il “bias di conferma” e l'”errore di classificazione dovuto a falsi negativi”.

Il fatto che questi studi non segnalino decessi tra i bambini che hanno assunto nirsevimab potrebbe dipendere dalla inadeguatezza dei programmi di sorveglianza passiva e non dall’assenza reale di tali tragici eventi registrati nello studio clinico controllato.