Gli studi clinici controllati randomizzati, noti con la sigla RCT (Randomized Controlled Trial), sono utilizzati per capire se un determinato trattamento – che può essere una terapia, un intervento diagnostico, una campagna di prevenzione o anche semplicemente non fare nulla – è davvero efficace in una certa popolazione di persone.

Vediamo in cosa consistono e perché sono considerati il “gold standard” della ricerca clinica.

Uno studio RCT prevede sempre almeno due gruppi:

  • un gruppo sperimentale, che riceve il trattamento oggetto di studio;
  • un gruppo di controllo, che riceve un trattamento diverso, un placebo o niente.

Per essere davvero affidabile, lo studio deve fare in modo che i due gruppi siano il più simili possibile tra loro, almeno per tutti i fattori conosciuti che possono influenzarne l’esito (come l’età, la salute generale, ecc.). Solo così si può attribuire in modo credibile l’effetto osservato al trattamento stesso, e non ad altre differenze tra i gruppi.

La vera forza degli RCT sta nella randomizzazione, cioè nell’assegnazione casuale dei partecipanti ai due gruppi. In pratica, è come tirare a sorte per decidere chi entra in quale gruppo.

Perché è importante?

Perché il caso tende a distribuire equamente anche le variabili che non conosciamo o che non abbiamo potuto considerare, rendendo i due gruppi ancora più comparabili.

Esistono diversi modi per randomizzare i partecipanti: per esempio, si possono usare buste chiuse numerate, sistemi informatici centralizzati o tavole di numeri casuali. Il principio è che né i ricercatori né i pazienti devono sapere in anticipo quale trattamento sarà assegnato a ciascuno. Quando nessuno dei due lo sa – né i medici né i pazienti – si parla di studio in doppio cieco. Questo è molto utile perché evita che le aspettative influenzino i risultati. Se un paziente sa di stare prendendo il nuovo trattamento sperimentale, potrebbe sentirsi meglio solo per suggestione; allo stesso modo, un medico potrebbe inconsciamente valutare più positivamente i miglioramenti di un paziente a cui ha dato il trattamento su cui punta molto.

Gli RCT non guardano al passato, ma vanno avanti nel tempo: si parte da un momento iniziale, si assegnano i trattamenti, si segue l’evoluzione dei due gruppi in parallelo (o, in alcuni casi, a turno sullo stesso paziente – si chiama crossover) e si analizzano i risultati alla fine dello studio.

In sintesi, gli studi clinici controllati randomizzati sono progettati per rispondere a una domanda molto semplice, ma fondamentale: “Funziona davvero questo trattamento?” E lo fanno nel modo più rigoroso possibile, proprio per ridurre al minimo ogni possibile fonte di errore.

Un esempio pratico di RCT di un vaccino

Si svolgerà così:

Fase 1: Reclutamento dei partecipanti

Vengono selezionate decine di migliaia di persone sane in buona salute, ma a rischio di esposizione al virus: operatori sanitari, lavoratori essenziali, persone che vivono in aree ad alta incidenza. Tutti i partecipanti firmano un consenso informato, perché si tratta di una sperimentazione: sanno che potrebbero ricevere un vaccino o un placebo.

 Fase 2: Randomizzazione e doppio cieco

I volontari vengono divisi in modo casuale in due gruppi:

  • Gruppo A (sperimentale): riceve il vaccino vero e proprio.
  • Gruppo B (controllo): riceve un placebo, ad esempio una soluzione salina senza principio attivo.

Né i partecipanti né i medici sanno chi ha ricevuto cosa: è uno studio in doppio cieco, per evitare che aspettative o comportamenti diversi falsino i risultati.

 Fase 3: Osservazione nel tempo

Tutti i partecipanti vengono seguiti per settimane o mesi. I ricercatori osservano:

  • Quante persone si infettano nei due gruppi?
  • Quante sviluppano sintomi gravi?
  • Ci sono effetti collaterali o eventi avversi del vaccino? Sono lievi o seri?
  • Le infezioni avvengono con la stessa frequenza nei due gruppi?

 Fase 4: Analisi dei risultati

Immaginiamo che dopo 3 mesi:

  • nel gruppo A (vaccino) si siano infettate 30 persone,
  • nel gruppo B (placebo) si siano infettate 300 persone.

Il vaccino ha quindi ridotto drasticamente il rischio di infezione: questo si traduce in una efficacia del 90%, calcolata secondo formule specifiche.

Perché serve uno studio così strutturato?

Perché senza randomizzazione e gruppo di controllo:

  • non sapremmo se le persone vaccinate si ammalano meno grazie al vaccino o solo per caso,
  • potremmo sovrastimare l’efficacia,
  • non potremmo distinguere tra protezione reale e altre influenze (come comportamenti più prudenti, esposizione minore, ecc.).
  • potremmo sottostimare gli eventi avversi.

La sicurezza: perché è importante il placebo

Il placebo è un elemento chiave nei RCT, e gioca un ruolo fondamentale per garantire che i risultati dello studio siano affidabili. Il placebo è una sostanza o un trattamento che sembra identico al trattamento vero, ma non contiene alcun principio attivo. Quello che conta è che il placebo venga somministrato esattamente nello stesso modo del trattamento vero, così che chi lo riceve non possa accorgersene. In sintesi, il placebo è uno “specchio” che ci aiuta a vedere quanto di un effetto terapeutico è reale e quanto è dovuto all’aspettativa di ricevere una cura e quanti eventi avversi sono attribuibili davvero al farmaco che si sta sperimentando.

Effetti sistemici, placebo e valore baseline

Durante lo studio clinico è fondamentale capire quali effetti siano veramente causati dal trattamento e quali invece potrebbero accadere comunque, indipendentemente da esso. Questo vale in particolare per gli effetti sistemici, cioè quei sintomi che coinvolgono l’intero organismo e non sono limitati al punto dell’iniezione. Esempi comuni di effetti sistemici sono:

  • mal di testa,
  • febbre,
  • stanchezza,
  • dolori muscolari o articolari.

Per poter attribuire con certezza questi sintomi al trattamento (nel nostro caso, al vaccino), bisogna avere un termine di confronto solido e neutro: questo è il cosiddetto valore di riferimento o baseline.

 Quando si usa un placebo inerte (es. soluzione salina)

Un placebo inerte è una sostanza che non ha alcuna azione biologica attiva: per esempio, una soluzione salina sterile, che può essere iniettata ma non provoca effetti sistemici reali. Se si somministra questo tipo di placebo a un gruppo di partecipanti, gli eventuali sintomi sistemici che si osservano (malesseri, mal di testa, febbre) non possono essere dovuti alla sostanza iniettata, perché è biologicamente inerte.

Quindi:

Tutti gli effetti sistemici osservati in quel gruppo si considerano spontanei, cioè possono derivare da fattori casuali, influenze esterne (come il clima, lo stress, l’ansia), o semplicemente dalla normale variabilità biologica tra le persone. In questo modo, quei dati ci danno il “valore baseline”, cioè una sorta di “rumore di fondo” naturale, che ci serve per confrontare con ciò che avviene nel gruppo che ha ricevuto il vaccino vero.

Esempio:

  • Se nel gruppo placebo il 5% delle persone ha avuto febbre,
  • E nel gruppo vaccinato il 12%,
  • Possiamo dire con buona sicurezza che circa 7% di quei casi di febbre siano effettivamente attribuibili al vaccino (12% meno 5%).

Maggiori sono gli eventi avversi nel gruppo placebo, minori saranno gli eventi avversi attribuibili al vaccino. Qui scatta l’inganno: utilizzando una sostanza che causa sintomi, si innalza il valore di fondo, e si riduce di conseguenza la percentuale dei sintomi causati dal vaccino.

Cos’è un “falso placebo”?

Nel mondo della ricerca clinica, in particolare negli studi sui vaccini, esiste una pratica poco nota ma cruciale per comprendere i limiti di molti studi: l’uso del cosiddetto “falso placebo”. In teoria, un placebo dovrebbe essere una sostanza completamente inerte, come una soluzione salina, che non provoca alcun effetto sull’organismo. Serve proprio per misurare con precisione gli effetti specifici del trattamento in studio, confrontandoli con ciò che accadrebbe senza alcuna azione attiva. Ma in diversi studi sui vaccini, questo principio non viene rispettato. Ecco cosa succede abitualmente:

Prima fase: test su un vaccino “nuovo”

Quando si sviluppa un vaccino senza predecessori, cioè un nuovo vaccino contro una malattia per la quale non esiste ancora un vaccino approvato, si dovrebbe idealmente confrontarlo con un vero placebo inerte. Tuttavia, nella realtà, spesso questo non accade.

In molti studi di fase 3, il gruppo di controllo non riceve un vero placebo, ma:

  • un altro vaccino, usato per una malattia diversa,
  • oppure solo l’adiuvante (una sostanza aggiunta ai vaccini per stimolare la risposta immunitaria), che però di per sé può causare infiammazione ed effetti collaterali,
  • o ancora, una formulazione simile al vaccino ma priva dell’antigene (la componente che attiva il sistema immunitario), ma comunque non inerte.

Il problema è che questi elementi possono anch’essi causare eventi avversi, talvolta anche significativi. Di conseguenza, è impossibile distinguere con certezza se un effetto avverso è causato dal vaccino vero o da ciò che è stato somministrato nel gruppo di controllo. Eppure, questi studi vengono comunque etichettati come se il gruppo di controllo avesse ricevuto un “placebo”, usando impropriamente questo termine.

Test su vaccini “di seconda generazione”

Quando si sviluppa una nuova versione di un vaccino già esistente – ad esempio una formulazione aggiornata – il confronto non avviene con un placebo, ma con il vaccino già approvato e in uso.

In pratica:

  • Il nuovo vaccino viene confrontato con quello vecchio,
  • Ma il vaccino vecchio non è mai stato testato contro un placebo inerte,
  • E quindi nemmeno il nuovo può essere realmente valutato da zero.

In questo modo, si crea una catena di studi dove nessun passaggio ha davvero chiarito quale sia il tasso reale di eventi avversi, perché nessun confronto è mai stato fatto con un riferimento davvero neutro.

 Il risultato? Il vero tasso di effetti collaterali resta sconosciuto

Questa modalità di sperimentazione rende impossibile sapere quanti eventi avversi siano effettivamente causati dai vaccini. E non si tratta di un’eccezione: è una prassi. Per esempio, negli Stati Uniti, nessuno dei vaccini raccomandati per i bambini dal CDC (Centri per il Controllo e la Prevenzione delle Malattie) è stato testato in uno studio di fase 3 usando un placebo inerte come gruppo di controllo. Anzi, in molti casi non esiste nemmeno un vero gruppo di controllo, oppure il gruppo di controllo ha ricevuto un altro vaccino, oppure un adiuvante senza l’antigene, ma comunque non privo di effetti biologici.

Come mostrato nel grafico sottostante, i riquadri rossi evidenziano i vaccini che sono stati approvati senza un controllo placebo inerte.

 

Dati distorti, percezioni distorte

Questa impostazione sperimentale comporta una conseguenza molto grave: gli eventi avversi osservati nel gruppo del vaccino in esame possono apparire simili a quelli del gruppo di controllo, ma solo perché anche quest’ultimo ha ricevuto qualcosa che provoca reazioni. Così, ad esempio, se in uno studio si verifica un evento avverso grave ogni 30 vaccinati, ma un dato simile si registra anche nel gruppo di controllo, gli autori dello studio possono affermare che non c’è differenza significativa tra i gruppi, senza però chiarire che nessuno dei due ha ricevuto un vero placebo.

 Una coincidenza? Difficile crederlo.

Questa pratica appare sistematica. Tutti i vaccini pediatrici oggi in uso sono stati approvati senza che se ne sia mai conosciuto con precisione il tasso reale di eventi avversi, e le autorità sanitarie continuano a garantire la sicurezza e l’efficacia di questi vaccini basandosi su studi costruiti in modo da non rivelare del tutto le reazioni negative. Così, la catena di autorizzazioni si regge su un fondamento fragile: ogni vaccino “nuovo” viene confrontato con uno “vecchio”, che però non è mai stato confrontato con un placebo vero. E nessuno rompe mai questa catena con un confronto trasparente e neutrale.

 Perché il gruppo di controllo riceve un altro vaccino?

Una domanda che resta aperta è: quale sarebbe la logica scientifica per cui, in uno studio su un nuovo vaccino, il gruppo di controllo debba ricevere un altro vaccino – magari anch’esso sperimentale? Finché non si risponde in modo trasparente a questa domanda, è lecito chiedersi se tutto questo non sia una strategia deliberata per minimizzare la percezione del rischio, piuttosto che una scelta tecnica fondata su criteri scientifici solidi.

Finalmente questa pratica scorretta cambierà

Per questo motivo, abbiamo accolto con favore la decisione del Dipartimento della Salute e dei Servizi Umani degli Stati Uniti (HHS) di richiedere che tutti i nuovi vaccini siano testati tramite studi clinici controllati con un vero placebo prima di ottenere l’autorizzazione. Questo annuncio, confermato da fonti come il Washington Post e la CNN, rappresenta una svolta importante, in quanto è la prima volta che il governo federale USA applica esplicitamente i principi scientifici di riferimento nella valutazione della sicurezza dei vaccini. Poiché i vaccini vengono somministrati a bambini sani, la sicurezza deve essere particolarmente alta. Finora le autorità hanno spesso accettato studi che non hanno chiarito adeguatamente i potenziali rischi. La nuova politica dell’HHS richiede che i vaccini siano testati contro un placebo salino o un altro controllo inerte, in modo che i segnali di sicurezza non siano più nascosti o giustificati in modo errato. Questo cambiamento ha suscitato forti reazioni da parte di alcuni esperti del settore, tra cui Paul Offit, che ha avvertito della “dissoluzione” dell’infrastruttura vaccinale.

Tuttavia, la sua reazione evidenzia come il sistema attuale non sia pronto ad affrontare una valutazione scientifica rigorosa sulla sicurezza dei vaccini. Offit è l’autore di dichiarazioni discutibili rilasciate in passato in passato, come quella che i neonati possano teoricamente sopportare 10.000 vaccini contemporaneamente. L’HHS ha chiarito che, ad eccezione del vaccino contro la COVID, nessuno dei vaccini nel programma di vaccinazione infantile raccomandato dal CDC è stato testato contro un placebo inerte.

Questo significa che non conosciamo pienamente i profili di sicurezza a lungo termine di questi vaccini.

Sebbene siano stati somministrati a miliardi di bambini, il monitoraggio degli eventi avversi è stato spesso incompleto. L’HHS ha riconosciuto la necessità di migliorare la sorveglianza sui danni da vaccino, sottolineando che la vera scienza richiede trasparenza e responsabilità.