La strategia è ormai nota: ingigantire la gravità della malattia, utilizzare ricercatori con conflitti d’interessi, sfruttare il bisogno di consenso di qualche amministratore locale, orchestrare una bella pubblicità sugli effetti salvifici della nuova medicina, affermare che lo dice la Scienza, estendere la platea dai pochi soggetti che potrebbero trarne benefici a tutta la popolazione pediatrica, e voilà…ecco la profilassi contro la bronchiolite offerta a tutti i nuovi nati!
No, non è la “prevenzione” contro tutte le bronchioliti, ma solo contro il virus respiratorio sinciziale (VRS), un comune virus a RNA considerato la principale causa di infezioni del tratto respiratorio inferiore (ITRI) nei bambini e nei neonati soprattutto nei primi 2 anni di vita.
Le infezioni da VRS interessano tutta la popolazione pediatrica, sono talmente comuni che ogni bambino entro i 2 anni dalla nascita la contrae almeno una volta.
L’infezione può avere un decorso più importante, con necessità di ricovero ospedaliero soprattutto nei bambini con età inferiore a 6 mesi, nei prematuri e in quanti presentano altre condizioni cliniche, come la displasia broncopolmonare e le malattie congenite cardiache. Gli esiti dell’infezione sono determinati dai fattori socioeconomici, in particolare l’incidenza di ospedalizzazioni e mortalità. A livello globale, nel 2019, più del 95% delle ITRI causate da VRS e più del 97% delle morti attribuibili al VRS, indipendentemente dall’età del bambino, si sono osservate nei paesi a basso e medio reddito. Nei paesi ad alto reddito, circa il 70% dei decessi relativi alle conseguenze cliniche legate al VRS, interessava bambini con comorbidità. Dopo la pandemia, nei paesi ricchi, si è registrato un maggiore utilizzo dei presidi di assistenza respiratoria che prevedono gli alti flussi, la ventilazione non invasiva, con un aumento dei casi che hanno richiesto il ricovero in TI. Quanto questo sia dovuto a una maggiore gravità dell’infezione da VRS o a un cambiamento nell’assistenza in merito alle attitudini dei medici è ancora oggetto di dibattito.
In Italia l’infezione da VRS è sempre iniziata tra ottobre e novembre con un picco tra gennaio e febbraio e una risoluzione tra aprile e maggio. Ogni anno si registrano delle variazioni, anche se minime, sia nella stagionalità che nella durata della diffusione del virus. Non esistono numeri sull’entità della diffusione perché non esistono a oggi sistemi di controllo e monitoraggio, essendo una infezione molto comune.
Durante la pandemia Covid-19 si è registrata in molti paesi una riduzione anomala dei contagi nel periodo autunno-inverno 2020-2021 e un aumento successivo inaspettato a partire dalla tarda primavera 2021 con dei picchi “anomali” fra i mesi estivi e quelli autunnali. Questo cambiamento potrebbe essere stato determinato dalle restrizioni imposte durante la pandemia, che, inizialmente hanno ridotto la diffusione del virus, e che successivamente hanno portato a una sua improvvisa diffusione. Non abbiamo certezze che la stagionalità del virus non possa avere subito modificazioni che si ripresenteranno anche negli anni seguenti, e solo una costante e fattiva collaborazione fra personale sanitario ed enti che si occupano di monitorare l’epidemiologia del virus forniranno risposte utili. Individuare con esattezza la “stagione del VRS” è fondamentale perché il nirsevimab, il nuovo anticorpo monoclonale in rampa di lancio, offre una protezione stimata a 5 mesi, e non è noto come si riduca l’efficacia allontanandosi dalla data della somministrazione.
No, non è un nuovo vaccino quello che diverse regioni stanno proponendo a tutti i nuovi nati: il nirsevimab, (Beyfortus®) è un nuovo anticorpo monoclonale che si affianca al già presente palivizumab, per la profilassi passiva delle infezioni da VRS. Il nirsevimab si somministra intramuscolo una sola volta, anziché le 5 richieste dal palivizumab. L’European Medicine Agency (EMA) ne ha approvato l’immissione in commercio in base a 3 studi pubblicati su NEJM.
Il primo studio, supportato da AstraZeneca e Sanofi Pasteur ha coinvolto bambini nati pretermine senza comorbidità (≥ 29 e < 35 di età gestazionale-GA) e con un’età ≤ 12 mesi all’inizio della loro prima stagione VRS. Il nirsevimab si è dimostrato più efficace del placebo nel ridurre in maniera statisticamente significativa l’incidenza percentuale delle ITRI causate da VRS e richiedenti cure mediche, e delle ospedalizzazioni dovute a VRS. Per quanto riguarda gli eventi avversi, non sono state svolte analisi statistiche.
Il secondo studio, supportato da MedImmune/AstraZeneca e Sanofi, si è invece focalizzato su bambini sani nati a termine (≥35 GA) con ≤ 12 mesi all’inizio della loro prima stagione di VRS. Sebbene i risultati dello studio abbiano individuato una differenza statisticamente significativa fra le due coorti nelle ITRI legate a VRS e richiedenti l’assistenza medica, le differenze di ospedalizzazioni non hanno raggiunto la significatività statistica. Anche in questo non è stata effettuata l’analisi statistica a supporto per le reazioni avverse.
In entrambe le ricerche sono coinvolte popolazioni con diverse caratteristiche sociodemografiche e quindi i risultati finali potrebbero soffrire di errori e confondimenti significativi. Ad esempio, nonostante vi sia una proporzionalità fra i pazienti provenienti dai due emisferi nella descrizione delle caratteristiche del campione, nello studio sui nati a termine il contributo all’emisfero meridionale è dato solo dai centri del Sud Africa e la misurazione degli eventi ITRI causati da VRS derivano solo dai paesi dell’emisfero settentrionale, non avendo in questo modo informazioni sugli end point di studio nel campione in esame (bambini nata a termine a ≥ 35 settimane di gestazione) proveniente dai paesi dell’emisfero meridionale.
In sintesi, in questi due studi, il nirsevimab si è dimostrato più efficace del placebo nel ridurre l’incidenza delle ITRI causate dal VRS e richiedenti cure mediche, mentre il farmaco non sembra essere più efficace del placebo quando impiegato nei bambini nati a termine nel ridurre le ospedalizzazioni.
Nello studio MEDLEY, ancora supportato da MedImmune/AstraZeneca e Sanofi, l’obiettivo primario è stato quello di valutare la sicurezza del nirsevimab rispetto al palivizumab. La popolazione dello studio includeva neonati pretermine senza CHD o DBP (≤ 35GA), neonati con malformazioni cardiache congenite (CHD), e neonati con displasia broncopolmonare (DBP). Lo studio prevedeva di osservare l’insorgenza di eventi avversi successivi alla prima dose dei due farmaci (nei 360 giorni successivi alla somministrazione). Anche in questo caso non è stata effettuata un’analisi statistica a supporto. Nei materiali supplementari dello studio era stato indicato che sarebbe stata calcolata anche l’incidenza delle ITRI e delle ospedalizzazioni dovute a infezione da VRS ma i risultati relativi a questo obiettivo secondario non sono riportati.
Servono prove convincenti sull’uso del nirsevimab sia nella popolazione pretermine e soprattutto su quella nata a termine (con o senza comorbidità) riguardo all’efficacia e la sicurezza. L’Associazione Americana di Pediatria sosteneva che la profilassi con palivizumab ha un effetto limitato sui ricoveri ospedalieri per RSV su base di popolazione, nessun effetto misurabile sulla mortalità e un effetto minimo sul respiro sibilante successivo. Sarà lo stesso per il nuovo anticorpo? Influenzerà la comparsa di ceppi mutati capaci di sfuggire al farmaco?
Non è un trattamento a basso costo
La reale efficacia della profilassi sul campo è ancora tutta da stabilire, valutandone anche l’impatto economico e l’effettiva applicabilità e l’interazione con un calendario vaccinale che prevede 9 vaccinazioni nei primi 3 mesi di vita, nonché l’entità delle reazioni avverse. Gli studi valutativi dovrebbero essere condotti da ricercatori indipendenti e privi di potenziali conflitti d’interesse.
Tra le misure di prevenzione note, l’ECDC (European Centre for Disease Prevention and Control) raccomanda quelle di protezione personale (misure non farmacologiche), valide per la maggior parte dei virus respiratori e utili per ridurre la trasmissione del virus (evitare il contatto ravvicinato con persone malate; lavare frequentemente le mani; evitare di toccarsi gli occhi, il naso o la bocca; seguire una buona igiene respiratoria e il galateo della tosse).
Negli USA i CDC hanno già ristretto le indicazioni di trattamento riservandole ai soli lattanti di peso < 5 Kg / < 8 mesi di età o con maggiori fragilità (ad esempio immunodepressi, prematuri, bambini residenti in aree remote del paese). Il prezzo del farmaco per il settore privato è di 495 $ a dose, mentre il programma Vaccines for Children, finanziato dal governo, li paga 395 $ a dose. Il costo in Italia è tuttora in corso di contrattazione da parte di AIFA. In Italia il rimborso medio in caso di malattia (DRG) che riporti come diagnosi principale la bronchiolite da RSV è pari a €. 2.916; in caso di DRG complicato (necessità di ventilazione con CPAP o intubazione) il rimborso è pari a €. 3.219. Poiché il numero di bambini da trattare (NNT) per evitare 1 ricovero è di 82, da un punto di vista puramente economico il costo del farmaco diventerebbe competitivo solo se acquistato a un prezzo inferiore a circa 50-75 euro. In Lombardia nel 2021 i ricoveri ospedalieri di bambini con età inferiore all’anno con diagnosi principale di bronchiolite da VRS sono stati 1.845 (pari ad un tasso di 2.7 ricoveri su 100 nati) per un costo totale di circa €. 5.380.000. Ipotizzando un prezzo per dose, simile a quello degli USA, attorno ai €. 500, per somministrarlo a tutti i circa 68.000 nuovi nati-anno, il costo totale si aggirerebbe attorno ai €. 34.000.000. Se ipotizziamo di immunizzare tutti i 379.000 nati residenti in Italia nel 2023, la spesa sarebbe di 189.500.000 euro a cui si aggiungono le spese per il personale. Spese ovviamente insostenibili nei paesi a basso e medio reddito, dove il virus respiratorio sinciziale colpisce più duramente.
Questo procedere in ordine sparso delle regioni, per cui quelle con maggiori disponibilità economiche offrono il farmaco a tutti i nuovi nati, rappresenta una fuga in avanti; mancano piani organizzativi ragionevoli, concertati, disegnati al dettaglio, ma soprattutto concreti: in base a quanto noto sinora l’uso del nirsevimab nei bambini sani nati a termine non appare giustificato.
Fonti:
